2012 – 2016年我院碳青霉烯類抗菌藥物應用及與細菌耐藥的相關性分析

徐德鐸，陳險峰，張 莉，周 洵，金曉玲，陶 霞（.第二軍醫大學長征醫院藥材科，上海 00003；.第二軍醫大學長征醫院實驗診斷科，上海 00003）

碳青霉烯類抗生素是非典型β-內酰胺類廣譜抗生素，相繼有亞胺培南/西司他丁鈉、帕尼培南/倍他米隆、美羅培南、法羅培南、厄他培南、比阿培南等品種開發上市[1]。碳青霉烯類的結構特點使該類化合物與經典的β-內酰胺類抗生素相比具有更廣的抗菌譜、更強的抗菌活性，并且對β-內酰胺酶具有高度的穩定性。因此其對革蘭陽性菌、陰性菌及厭氧菌都有強大的抗菌活性，對頭孢類耐藥菌仍可發揮優良抗菌作用，是治療危重感染或初始抗菌藥物治療失敗的復雜感染的常用抗菌藥物之一[2]。

為了解碳青霉烯類抗菌藥物的應用現狀以及與細菌耐藥變化的關系，筆者對本院2012 – 2016年該類藥物的消耗情況進行統計和分析，并結合目前臨床微生物標本分離率較高的四種革蘭陰性菌對碳青霉烯類的耐藥率發展趨勢進行相關性分析和評價，以期為管控抗菌藥物、控制耐藥菌發展和臨床合理用藥提供重要的信息和依據。

1 資料與方法

1.1 醫院情況

我院是集醫療、教學、科研為一體的綜合性三級甲等醫院，以骨科、神經外科、腎內科、泌尿外科、整形外科和急救科為特色優勢學科，實際開放床位1400余張，每年手術量3萬余臺，出院6.7萬余人次。

1.2 資料來源

從醫院信息系統調取我院2012 – 2016年所有抗菌藥物的消耗量和消耗金額，進行匯總，并對碳青霉烯類抗菌藥物進行專項分析。耐藥數據來源于本院微生物檢驗室2012 – 2016年的細菌耐藥監測結果，本文主要研究鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌和銅綠假單胞菌對亞胺培南/西司他丁鈉的耐藥率變化。

1.3 方法

用藥金額：分別統計每種碳青霉烯類抗菌藥物每年的消耗金額（萬元）、金額占比（%）和年增長率（%），匯總每年所有碳青霉烯類以及全部抗菌藥物的消耗金額，并計算碳青霉烯類占全部抗菌藥物消耗金額的比例（%）。

用藥頻度（DDDs）：DDDs =抗菌藥物消耗劑量/DDD/100，限定日劑量（DDD）根據WHO推薦的值，未收載的依據《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》[3]和藥品說明書。計算每種碳青霉烯類抗菌藥物的DDDs，匯總碳青霉烯類總的DDDs和全部抗菌藥物的DDDs，以及碳青霉烯類占全部抗菌藥物DDDs的比例。

病原菌耐藥率和碳青霉烯類使用頻度占比的相關性分析：利用SPSS22.0，采用線性回歸的方法，對五年來鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對亞胺培南/西司他丁鈉的耐藥率與碳青霉烯類的使用頻度占比進行相關性分析，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 碳青霉烯類抗菌藥物銷售金額分析

2012 – 2016年，碳青霉烯類抗菌藥物總的消耗金額持續增長，但在2013年之后增速有所放緩。在占全部抗菌藥物消耗金額的比例上，2013年為歷年最低，2016年也有所降低，其它年份基本穩定。在各品種構成比上，亞胺培南/西司他丁鈉歷年占比最高；比阿培南在2013年進入醫院后占比基本穩定，2016年出現較大幅度增長；而帕尼培南/倍他米隆的占比在2013年達到了最高，其后逐年降低。結果見表1（*2012年為美羅培南，2013年我院抗菌藥物目錄調整，更換為比阿培南）。

2.2 碳青霉烯類抗菌藥物使用頻度分析

2012 – 2016年，碳青霉烯類抗菌藥物的總使用頻度逐步增長，與消耗金額的增長趨勢基本一致；在占全部抗菌藥物使用頻度的比例中，2013年稍微下降，其后一直增長。在品種構成比上，各品種變化趨勢與其消耗金額的變化趨勢一致。結果見表2（*2012年為美羅培南，2013年我院抗菌藥物目錄調整，更換為比阿培南）。

表1 2012 – 2016年碳青霉烯類抗菌藥物消耗金額分析Tab 1 The consumption fee analysis of carbapenem antibiotics from 2012 to 2016

表2 2012 – 2016年碳青霉烯類抗菌藥物使用頻度分析Tab 2 The DDDs analysis of carbapenem antibiotics from 2012 to 2016

2.3 病原菌耐藥率和碳青霉烯類抗菌藥物使用的相關性分析

大腸埃希菌對碳青霉烯類保持高度敏感；銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌的耐藥率在2012 – 2015年呈現波動性降低之后，2016年出現快速增長；鮑曼不動桿菌耐藥率逐年增長，已經呈現了嚴重耐藥的趨勢。

鮑曼不動桿菌的耐藥率與碳青霉烯類使用頻度占比之間呈顯著的正相關，相關系數r= 0.888，P＜0.05。銅綠假單胞菌、大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的耐藥率與碳青霉烯類的使用頻度占比之間的相關系數均小于0.5，P值均大于0.05，相關性無顯著性意義。詳見表3。

表3 4種革蘭陰性菌對碳青霉烯類的耐藥率及與使用頻度占比的相關性Tab 3 The drug-resistance rates of four gram-negative bacteria to carbapenems and its correlation to the DDDs

3 討論

3.1 碳青霉烯類抗菌藥物的應用

多個地區的調查研究結果表明，自2007年以來，碳青霉烯類抗菌藥物的消耗均呈快速增長趨勢，并以亞胺培南/西司他丁鈉、美羅培南和比阿培南為主[4]。我院自2012年實施抗菌藥物分級管理后，碳青霉烯類使用占比在2013年有明顯的降低，但是近年來醫院收治人數和重癥感染疾病不斷增加，碳青霉烯類的使用占比呈增長趨勢。品種構成上亞胺培南/西司他丁保持了傳統的優勢，新一代的比阿培南因對腸道桿菌和綠膿桿菌的活性強于亞胺培南，且具有對DHP-1穩定及血漿消除半衰期長的特點[5]，臨床應用逐漸增多，其相對較低的價格，使碳青霉烯類總的消耗金額在全部抗菌藥物費用中的比例基本穩定。

3.2 碳青霉烯類的耐藥問題與使用頻度之間的關系

研究表明，OXA-23型碳青霉烯酶在鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類耐藥中起著重要作用，且存在科室內部和科室間的交叉感染[6]，國外有研究顯示，鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類的耐藥率與碳青霉烯類抗菌藥物的消耗呈顯著正相關[7]。本文的相關性分析結果也表明，碳青霉烯類的使用對鮑曼不動桿菌耐藥性影響較大，自2012 – 2015年來鮑曼不動桿菌的耐藥率不斷增長，但在嚴重耐藥的形勢下，臨床上明確鮑曼不動桿菌感染后就不再使用碳青霉烯類抗菌藥物，所以2016年的耐藥率稍有下降。因此，加強碳青霉烯類的應用監管，將有助于減緩鮑曼不動桿菌的耐藥。

肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌等腸桿菌科細菌對碳青霉烯類耐藥的主要機制為攜帶blaNDM-1和blaKPC-2兩種碳青霉烯酶基因，而銅綠假單胞菌的耐藥與產生VIM型碳青霉烯酶、OprD2缺失等機制有關[8]。國內有研究表明，肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類的耐藥與頭孢匹羅的使用正相關，與哌拉西林他唑巴坦的使用負相關[9]。本文的分析結果表明，銅綠假單胞菌、大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的耐藥性受碳青霉烯類使用的影響不顯著，這些細菌的耐藥可能受手衛生、病區消毒、院外輸入耐藥菌等因素的影響較大。從監測情況來看，肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌的耐藥率在2016年出現較大幅度的反彈，原因可能與地區耐藥水平升高，院外輸入性感染增多有關。對于這些細菌耐藥的控制，除了要加強碳青霉烯類的合理應用，還應嚴格控制院內感染的危險因素。

4 小結

近年來，隨著碳青霉烯類抗菌藥物在臨床的廣泛應用，革蘭陰性菌對其耐藥率不斷上升，尤其是鮑曼不動桿菌的耐藥現象嚴重，耐藥菌感染的臨床治療難度不斷增加。耐藥菌感染增多是抗菌藥物選擇壓力、耐藥基因水平傳播和耐藥克隆菌株傳播等共同作用的結果[10]，因此我們必須加強碳青霉烯類抗菌藥物在臨床應用的監測，嚴格使用指征，提高病原菌標本的送檢率，并加強醫院感染管理，有效遏制耐碳青霉烯類革蘭陰性菌的傳播，減少耐藥菌感染。

[1] Papp-Wallace KM, Endimiani A, Taracila MA,et al.Carbapenems: past, present and future[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2011, 55(11): 4943-4960.

[2] 《抗菌藥物臨床應用指導原則》修訂工作組.抗菌藥物臨床應用指導原則：2015版[M].北京：人民衛生出版社，2015：41-42.

[3] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典臨床用藥須知化學藥和生物制品卷[M].北京：中國醫藥科技出版社，2011：623-777.

[4] 許亞洲，曹加.南京34家醫院近幾年碳青霉烯類抗菌藥物使用趨勢[J].中國抗生素雜志，2015，40（6）：451-458.

[5] 韋鳳華，梁河，鐘麗球.新一代碳青霉烯類抗生素比阿培南臨床研究進展[J].中國藥業，2016，25（1）：126-128.

[6] 陳璐，李凌竹，冷應蓉，等.重癥監護病房醫院感染耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌耐藥基因的研究與分析[J].中國藥物應用與監測，2016，13（1）：52-55.

[7] Mascarello M, Simonetti O, Knezevich A,et al. Correlation between antibiotic consumption and resistance of bloodstream bacteria in a University Hospital in North Eastern Italy, 2008 –2014[J]. Infection, 2017, 45(4): 459-467.

[8] 楊剛，尹寧.革蘭陰性桿菌對碳青霉烯類藥物耐藥機制的研究進展[J].國際檢驗醫學雜志，2016，37（2）：226-229.

[9] 徐小芳，王蓉，葉顧萍，等.肺炎克雷伯菌耐藥率與抗菌藥物使用強度的相關性研究[J].中國藥物應用與監測，2016，13（1）：44-47.

[10] 王明貴.廣泛耐藥革蘭陰性菌感染的實驗診斷、抗菌治療及醫院感染控制：中國專家共識[J].中國感染與化療雜志，2017，17（1）：82-92.