66例靜脈滴注莫西沙星不良反應報告分析

計紫超，趙環宇（首都醫科大學附屬北京同仁醫院藥學部，北京 100730）

莫西沙星口服和靜脈制劑分別被123個和108個國家批準使用，用法均為每日一次，每次400 mg，適用于治療呼吸道感染（社區獲得性肺炎、慢性支氣管炎急性加重、急性細菌性鼻竇炎），有些國家，也可適用于盆腔炎性疾病、復雜和簡單的皮膚和軟組織感染以及復雜腹腔感染[1]。莫西沙星是第4代氟喹諾酮類抗菌藥物，具有抗菌譜廣、半衰期長、體內活性和生物利用度高、更少或更晚引起細菌耐藥等特點，臨床使用日漸廣泛，但其引發的藥品不良反應（ADR）病例也逐漸增加[2]。藥物通過靜脈直接入血，起效快，同時藥液的微粒、濃度、滲透壓、pH值等因素都是導致ADR發生的重要原因[3]。我院始建于1886年，是一所以眼科學、耳鼻咽喉科學為國家重點學科的大型綜合三甲醫院。醫院設有59個臨床和醫技科室，開放病床1574張。筆者通過對我院2014年1 月– 2016年12月靜脈滴注莫西沙星所致ADR報告進行回顧性分析，旨在探討莫西沙星所致ADR的特點，為臨床合理使用莫西沙星提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

我院自2014年1月– 2016年12月共收到自發呈報的ADR報表641例，其中靜脈滴注莫西沙星所致ADR共計66例，占全院ADR報表的10.30%。上述報告均按國家藥品不良反應監測中心的要求，填寫ADR報告表，并通過網絡呈報國家ADR監測中心。

1.2 方法

采用回顧性研究的方法，對我院66例靜脈滴注莫西沙星所致ADR報告按照患者性別、年齡、用藥情況、不良反應累及系統/器官及臨床表現等進行描述性統計分析。ADR 因果關系根據國家ADR監測中心的ADR判斷標準進行評價。ADR嚴重程度分級根據衛生部《藥品不良反應報告和監測管理辦法》中的標準進行評定。

2 結果

2.1 患者年齡與性別分布

66例ADR報告中，男性35例，女性31例。年齡最小28歲，最大94歲，平均年齡（67.33±20.12）歲。發生ADR患者的年齡與性別分布見表1。

2.2 莫西沙星用法用量

66例ADR報告中，給予先靜脈滴注再口服序貫治療1例（1.52%），所有口服和靜脈滴注莫西沙星給藥劑量均為0.4 g，qd。

2.3 ADR發生時間

66例ADR報告中，首次使用即發生不良反應15例（22.73%）。持續用藥2 次及以上發生不良反應51例（77.27%）。最早出現癥狀者為首次給藥10 min后，最遲為給藥2周后。ADR發生時間及構成比詳見表2。

表1 發生ADR患者的年齡與性別分布Tab 1 Distribution of patient's age and gender in ADR cases

表2 66例莫西沙星所致ADR發生時間及構成比Tab 2 The occurrence time and ratio of 66 ADRs induced by moxifloxacin

2.4 ADR累及系統/器官及臨床表現

將66例ADR按累及系統/器官及臨床表現進行分類統計，累及神經系統ADR最多（31.87%），其次為皮膚及其附件（26.09%）。見表3。

表3 66例莫西沙星所致ADR累及系統/器官及臨床表現Tab 3 ADR-involved systems/organs and clinical manifestations of 66 ADRs induced by moxifloxacin

2.5 ADR報告類型及轉歸

66例ADR報告類型：一般的64例，嚴重的2例。轉歸：治愈19例，好轉47例。引發嚴重ADR的相關藥品、臨床表現及轉歸見表4。

表4 引發嚴重ADR相關藥品、臨床表現及轉歸Tab 4 Related drugs, clinical manifestation and outcome of severe ADRs

3 討論

3.1 ADR與性別和年齡的關系

本調查結果表明，66例ADR報告中，男性多于女性（35 : 31），但男女比例無明顯差異；60歲以上患者發生ADR比例最高（69.70%）。老年人身體機能衰退、同時患有多種疾病、用藥情況復雜，因此成為ADR的高發人群。隨著年齡的增長，機體出現生理和病理的病變，老年人的腎小球濾過率、腎小管的排泄和重吸收功能減退。有研究表明，老年人的腎功能僅為年輕人的1/2，導致對藥物的排泄減慢。其次老年人脂肪堆積比年輕人高，脂溶性的藥物更容易在老年人體內蓄積，更易導致中毒，而莫西沙星是脂溶性藥物，易通過血腦屏障，從而產生中樞毒性作用[4]。

3.2 ADR發生時間

本調查結果表明，66例ADR報告多發生于用藥1 ～ 10 d以內（75.76%），最短者第一次輸注10 min即出現瘙癢、靜脈炎。據報道[5]喹諾酮類藥物的過敏反應是較為常見的不良反應之一，大多數喹諾酮類藥物都有不同程度皮膚反應，其臨床主要表現為紅斑、蕁麻疹、皮疹和瘙癢，其發生率為0.2% ～ 3.0%，多于用藥后3 d左右出現，嚴重的過敏反應表現為喉頭水腫、剝脫性皮炎、藥疹、過敏性休克，甚至可導致死亡。

3.3 ADR累及系統/器官及臨床表現

本研究結果顯示ADR報告累及系統/器官的損害以神經系統最多（31.87%），臨床主要表現為精神障礙、言語混亂、定向障礙、頭暈、幻覺、譫妄等，有文獻[6]報道出現神經系統毒性及精神障礙的時間最短為5 min，長則7 d以上，但在服藥30 min ～ 3 d的時間段出現神經系統毒性及精神障礙的概率明顯增加（63.93%）。文獻[7]報道其發生機制可能為：莫西沙星含有氟原子，具有一定的脂溶性，易通過血-腦脊液屏障，可抑制γ-氨基丁酸（GABA）與受體結合，使中樞神經系統興奮性增高，另外R7位上氨基吡咯烷或哌嗪基，與GABA的A型受體部分結構相似，競爭性結合GABA，抑制GABA的活性，從而使患者產生神經精神癥狀。莫西沙星致神經精神癥狀的臨床表現多樣，多發于患有動脈硬化癥及其他中樞神經系統疾病（如癲癇）的老年患者，一方面因為莫西沙星主要經肝膽代謝和清除（可達51%），經腎和經腸清除率分別為20%和25%，而老年人的腎血流量為年輕人的40% ～ 50%，對藥物的排泄也相應減少，若按常規劑量給藥，易發生藥物的體內蓄積，組織中藥物濃度增加而出現ADR；另一方面老年人腦血管阻力增加，腦血流量減少，腦內膽堿受體的數目也相應減少，由于老年人對中樞抑制藥物的反應較敏感，故易發生神經系統的ADR。

本研究中ADR累及系統/器官以皮膚及其附件損害位列第2位（26.09%），其臨床表現常見有皮疹、蕁麻疹、皮膚瘙癢等，部分病例伴有發熱疼痛及靜脈炎等癥狀。皮膚損害易于被護士觀察和鑒別，不易誤診，因而報告較多，該類不良反應在及時停藥后可以恢復。

本調查顯示，ADR報告累及肝膽系統發生率位居第3位（14.49%），肝功能損害可使轉氨酶、膽紅素等生化指標升高，莫西沙星藥品說明書中提示老年人使用莫西沙星不必調整用藥劑量。賈王平等[8]報道莫西沙星致肝損害在不同年齡段無統計學差異，可能與莫西沙星的藥代動力學不受年齡的影響相關，但對莫西沙星致肝損害的性別因素進行的統計學分析顯示，男性患者較女性患者更易出現肝損害，分析可能與男性患者生活習慣不規律、飲食偏好、飲酒較多等導致肝功能狀態不良以及脂肪肝有關，原因尚需進一步證實。這一結論與本調查結果相一致，本調查結果顯示10例引起肝功能損害的ADR報告中，男性患者7例，女性患者3例。尹成芳[9]曾報道肝損害的原因在于莫西沙星主要通過肝臟代謝，而代謝過程不依賴細胞色素酶P450系統，約有22%原藥以及5%左右的葡萄糖醛酸結合物由尿液排出，25%左右由糞便排出，其代謝物不排除對肝臟具有毒性。

3.4 嚴重ADR分析

66例ADR中，1例患者靜脈滴注莫西沙星致藥物性肝損害，該患者于2014年9月5日考慮肺部炎癥可能性大，予鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（0.4 g，ivgtt，qd，3 d）抗感染治療。輸液前肝功能正常。9月18日患者TB 53.4 μmol.L-1，DB 21.8 μmol.L-1，AST 355 U.L-1，ALT 137 U.L-1，γ-GT 285 U.L-1，LDH 328 U.L-1，查體發現患者皮膚鞏膜輕度黃染。于9月19日開始行保肝治療：予注射用還原型谷胱甘肽（1.2 g，ivgtt，qd）聯合雙環醇片（50 mg，tid），9月28日復查肝功能：TB 27.1 μmol.L-1，DB 6.0 μmol.L-1，ALT 44 U.L-1，AST 27 U.L-1，ALP 70 U.L-1，γ-GT 250 U.L-1，LDH 156 U.L-1。于9月29日停用保肝治療，患者好轉出院。國家食品藥品監督管理局《藥品不良反應信息通報》第35期通報了在莫西沙星的嚴重病例中，肝膽系統損害的構成比相對較高。莫西沙星所致肝損害病例共計62例，占總報告數的2.0%，其中嚴重病例15例，占肝損害病例的24.2%，患者肝損害多出現在用藥一周后，部分原有肝臟疾病的患者肝損害出現在首次用藥后1 ～ 2 d，主要臨床表現為惡心、食欲下降、肝酶異常升高、黃疸等。在國外的藥品上市后不良反應監測中，莫西沙星有暴發性肝炎并引起肝衰竭的報道。在我國，莫西沙星片劑和注射劑的說明書已經更新，禁用于有嚴重肝損害的患者。因此，醫生在開具莫西沙星時要詳細詢問患者的肝臟疾患史（如肝癌、肝炎、肝功能不全等），評估患者的肝功能狀況，權衡用藥利弊。

66例ADR中，1例患者因重癥肺炎、病毒性肺炎可能性大于2016年2月1日開始使用磷酸奧司他韋膠囊（75 mg，bid）、鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（0.4 g，ivgtt，qd）。2月4日15 : 55患者突然出現四肢抽搐、躁動、譫妄狀態，意識不清、呼之不應，查體不配合，BP 135/80 mm Hg，HR 122次.min-1，R 24次.min-1。立即停藥，予多參數心電示波監護，面罩吸氧，開放靜脈，予壓舌板預防舌咬傷，給予肌注苯巴比妥鈉0.1 g及分次靜注地西泮50 mg。16 : 25患者抽搐、躁動、譫妄逐漸好轉，意識逐漸恢復，呼之可應。心電示波顯示竇性心率，BP 140/90 mm Hg，HR 101次.min-1，R 22次.min-1。16 : 35患者意識恢復，四肢無抽搐，無躁動、譫妄，可正確回答問題，心電示波顯示竇性心率，BP 145/90 mm Hg，HR 81次.min-1，R 20次.min-1。后患者病情平穩，生命體征穩定，于2月16日出院。梁宇等[10]報道莫西沙星導致中樞神經系統的不良反應多見，其中以煩躁易怒、譫妄、幻覺、亂語等精神行為異常及失眠、頭痛、頭暈、癲癇發作為主要表現，一般經停藥及對癥處理后癥狀即可消失，但也有莫西沙星致癲癇發作患者死亡的病例報道。

綜上所述，靜脈滴注莫西沙星致不良反應臨床表現多樣，雖多輕微、可逆，仍需警惕嚴重不良反應的發生。莫西沙星所致上述不良反應，需引起廣大醫護人員足夠重視，建議使用本品前應詳細詢問患者過敏史、用藥史，用藥過程中應密切觀察，一旦發現不良反應應及時停藥，必要時對癥治療，避免發生嚴重不良后果，確保患者用藥安全。

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[5] 譚莉莉.喹諾酮類抗菌藥物的臨床不良反應[J].中國藥物警戒，2013，10（2）：92-95.

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[9] 尹成芳.莫西沙星致不良反應60例分析[J].臨床合理用藥，2015，8（4A）：124-126.

[10] 梁宇，陳瑞玲.110例莫西沙星不良反應分析與安全用藥[J].藥品評價，2017，14（14）：26-29，58.

案例分析欄目介紹

案例分析欄目主要刊登關于典型病例的用藥選擇、藥品不良反應個案、藥物濫用誤用等對臨床合理用藥具有借鑒意義的稿件。在病例臨床資料中，應包括患者基本信息、既往病史、臨床檢查與診斷、治療情況、處理與預后等。討論部分應參考2015年以后的相關文獻對藥品與不良反應的關聯性評價與分析、不良反應發生機制、防范措施、用藥注意事項、個體化用藥及對臨床的警示意義等進行深入分析。案例分析類文章均需提供盡量詳細的中英文摘要。