糖皮質激素疑致急性重癥胰腺炎1例

任遠勤，王 哲，張 莉，張成棟，舒 鶴（1.解放軍第一五四中心醫院藥械科，河南 信陽 464000；.濟南軍區總醫院藥劑科，山東 濟南 50031）

1 臨床資料

患者，男性，67歲，因“進行性排尿困難伴雙下肢麻木、無力5 d”于2016年7月4日收入我院神經內科住院治療。患者既往體健，否認藥物、食物過敏史，無家族病史和藥品不良反應史。入院查體：T 36.5 ℃，P 80次.min-1，BP 140/80 mm Hg（1 mm Hg =0.133 kPa）。查肝功能生化、血常規各項指標均無異常。2016年7月6日明確“脊髓炎”診斷，給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg，輝瑞制藥有限公司，批號：M96437）520 mg加入500 mL 0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，qd，沖擊治療。后注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉逐漸減量，7月8日減量至260 mg.d-1，13日減量至120 mg.d-1。7月16日改為口服甲潑尼龍片60 mg.d-1，21日開始每2日減量5 mg，至29日減量至30 mg.d-1。在此治療期間，患者雙下肢麻木、無力等癥狀逐漸好轉。

7月31日患者突然出現上腹部疼痛，伴飽脹感、腹瀉。8月1日患者體溫升高，最高38.2 ℃，HR 120次.min-1，伴呼吸急促，上腹部壓痛，按急性胃腸炎給予基礎處理。當日下午腹痛加重，行腹部CT示：胰腺略飽滿；急查血淀粉酶116.0 U.L-1、血小板55×109.L-1、D-二聚體3.78 mg.L-1，考慮為急性胰腺炎，待復查各項指標明確病情。8月2日患者仍訴腹痛、惡心，體溫最高為37.6 ℃，復查血淀粉酶553U.L-1，明確診斷為“急性胰腺炎”，遂停用甲潑尼龍片，禁食水，同時給予注射用艾司奧美拉唑、奧曲肽注射液、注射用烏司他丁、復方氨基酸注射液、地塞米松注射液（5 mg，qd，加入250 mL 0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注）等藥物治療。8月3日復查白細胞3.90×109.L-1、中性粒細胞百分比84.1%、血小板30×109.L-1、CRP 222 mg.L-1、D-二聚體 3.10 mg.L-1、血淀粉酶129 U.L-1。8月4日查白細胞3.08×109.L-1、中性粒細胞百分比87.4%、血小板17×109.L-1、血淀粉酶132 U.L-1，診斷為重癥胰腺炎，并給予頭孢哌酮鈉舒巴坦抗感染治療。因無外科手術指征，選擇藥物保守治療。8月5日腹痛減輕，復查血淀粉酶154 U.L-1、PCT 1.11 ng.mL-1、ALT 390 U.L-1、AST 185 U.L-1、TBIL 31.9 μmol.L-1、血乳酸 6.2 mmol.L-1。8月6日上腹壓痛減輕，復查血淀粉酶134 U.L-1、PCT 0.73 ng.mL-1。8月7日晨患者突發呼吸頻率快，尿量少，血氣分析示：pH 7.098、PCO261.6 mm Hg、PO259.1 mm Hg、SPO282%，立即給予利尿、糾酸處理，加大吸氧濃度。后患者血壓下降至71/45 mm Hg，心率升至146次.min-1，并發腎衰竭、循環衰竭、急性呼吸窘迫綜合征，最終家屬放棄治療，于第34天自動出院。

2 討論

2.1 急性胰腺炎與甲潑尼龍的相關性

2.1.1 相關文獻支持 膽石癥、酒精、高脂血癥是急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）的三大常見病因。該患者入院時血脂正常，行腹部CT未見膽道異常；無外傷史和毒物接觸史；無高鈣血癥、先天性胰腺病變、腹部腫瘤、自身免疫病等病史；入院時無感染。在基本排除上述誘發原因后，考慮該患者AP可能是原發病相關或藥物因素所致。

急性脊髓炎是指非特異性炎癥引起的脊髓急性進行性炎性脫髓鞘病變或壞死，目前大多數學者認為本病的病因是感染后誘發的一種自身免疫性疾病。已知自身免疫性疾病如系統性紅斑狼瘡可以并發胰腺炎，故在理論上存在該例急性胰腺炎是原發病骨髓炎并發癥的可能性。但通過分析，我們認為該可能性很小，原因如下：①查閱現有資料，骨髓炎并發急性胰腺炎的證據不充分，文獻報道極少，僅檢索到姜方東等[1]報道的1例急性脊髓炎患者，在給予抗感染、地塞米松等治療14 d后并發急性重癥胰腺炎，因同時使用了14 d的地塞米松治療，故不能排除地塞米松導致急性胰腺炎的可能性，對于該案例胰腺炎的發生是否由原發病脊髓炎所引起還有待考證。②在7月31日患者出現腹痛癥狀之前，經過26 d的治療后原發病骨髓炎的相關癥狀都逐漸好轉，病情得到了有效控制，這種情況下并發胰腺炎的可能性較低。

排除疾病本身因素，本例AP為藥物所致的可能性較大。入院后該患者使用的藥物有注射用奧美拉唑鈉、丹參川芎嗪注射液、甲鈷胺注射液、地西泮片、注射用鼠神經生長因子、注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉。查閱上述藥物相關資料，僅有注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉說明書中明確指出可引起胰腺炎，且查閱到相關支持文獻。季信良等[2]報道了1例因散發性腦炎使用糖皮質激素（總量折合為潑尼松630 mg）的病例，16 d后患者突發上腹部疼痛，血淀粉酶升高，診斷為AP后給予停藥及對癥處理，后患者因并發感染性休克使用大劑量地塞米松治療，腹痛加劇，血淀粉酶再度升高。郭麗英等[3]報道了1例因結核性腹膜炎使用地塞米松（10 mg.d-1）引起急性胰腺炎的病例，該例患者用藥5 d后出現腹痛、血淀粉酶升高等癥狀，腹部CT提示胰腺炎征象。Dandona等[4]研究發現給予大劑量的注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉后，能夠引起相關胰酶如胰蛋白酶、脂肪酶和淀粉酶升高，為大劑量激素可能引起胰腺炎提供了一定的證據。

本例患者AP的發生雖不能完全排除原發病脊髓炎并發的可能，但我們認為由甲潑尼龍引發的可能性較大。為此采用不良反應相關評價方法對兩者關聯性進行評價。

2.1.2 我國不良反應關聯性評價原則 對本案例中糖皮質激素和急性重癥胰腺炎的相關性進行評價：（1）該患者用藥第26天出現腹痛、血淀粉酶升高等AP的臨床癥狀，用藥時間與不良反應事件有合理的時間邏輯；（2）不良反應符合該藥已知的不良反應類型；（3）該患者停用甲潑尼龍后，給予地塞米松等其他藥物治療AP，但病情沒有得到有效控制，逐漸加重，無法判斷停藥反應；（4）治療藥物地塞米松同為糖皮質激素，由于無法明確患者病情加重是否因繼續使用該類藥物所致，因此無法獲知再激發結果；（5）本病例雖有合并用藥，但可基本排除其他藥物導致AP發生的可能性，且原發病引發AP的可能性較小。根據國家食品藥品監督管理局《藥品不良反應報告和監測管理辦法》中藥品不良反應相關性的評定標準[5]，本病例雖然有合并用藥，但基本可排除合并用藥導致不良反應發生的可能性，符合關聯性為“很可能”的判定標準。

2.1.3 Naranjo計分推算法[6]計分推算法是基于藥物與不良反應之間的聯系，設置一系列的問題，通過問卷形式為因果關系可能性排名，從而得出一個客觀的結果。Naranjo法是計分推算法中應用較為廣泛的一種，其評分標準有：①該ADR以前是否曾有報道；②該ADR是否在使用可疑藥物后出現；③停藥或使用拮抗劑，ADR是否改善；④再次使用該藥ADR是否再現；⑤是否有其他原因也可引起該ADR；⑥給予安慰劑ADR能否再現；⑦血藥濃度是否為中毒濃度；⑧ADR的輕重是否與劑量相關；⑨患者以前使用該藥或同類藥物是否有類似ADR；⑩該ADR是否經過客觀檢查證實。

該患者應用Naranjo計分推算法評價總分為6分，因果關系為“很可能”。綜合以上兩種不良反應評定方法及相關文獻支持，判定本例AP的發生很可能是糖皮質激素所致。

2.2 急性胰腺炎的發生與處置

2.2.1 AP的表現與診斷 AP是指多種病因引起的胰酶激活，繼以胰腺局部炎癥反應為主要特征，病情較重者可發生全身炎癥反應綜合征，并可伴有器官功能障礙的疾病。AP診斷標準主要有：（1）與AP相符合的腹痛；（2）血清淀粉酶和（或）脂肪酶活性至少高于正常上限值3倍；（3）腹部影像學檢查符合AP影像學改變[7]。該患者使用甲潑尼龍第26天出現上腹部疼痛，伴飽脹感、腹瀉等癥狀，血清淀粉酶明顯升高，腹部CT符合胰腺炎的表現，可明確AP診斷。經過8 d的積極治療，患者仍并發多器官衰竭，于第34天放棄治療出院。

2.2.2 糖皮質激素引發AP的原因與機制 糖皮質激素所致AP與患者的性別、年齡、用藥時間無必然聯系，但一般認為用量越大、用藥時間越長，越易誘發AP。糖皮質激素目前是治療急性脊髓炎的主要藥物，治療的主要原則是大劑量沖擊，緩慢階梯減量，小劑量長期維持。為避免激素依賴性患者在減量過程中病情再次加重，建議激素減量過程要慢，可每1 ～ 2周減5 ～ 10 mg，直至維持量（每天5 ～ 15 mg）[8]。該患者靜脈使用甲潑尼龍沖擊的劑量及療程基本合理，但給予口服甲潑尼龍時減量過快，自7月21日至7月29日期間，均每2天減量5 mg。該患者發生AP的可能原因是大劑量、長期使用甲潑尼龍，同時不排除換用口服甲潑尼龍片時減量過快的影響。

雖然糖皮質激素誘發AP的可能性明確，但仍屬較罕見的ADR，國內外鮮有報道。目前糖皮質激素引發AP的機制尚未完全明確，可能是由于能夠使血中脂肪微粒凝集，栓塞胰腺，致胰酶作用于乳糜微粒，釋放出大量脂肪酸，繼發局部毛細血管和腺泡損害所致[9]。

2.2.3 AP的處理 糖皮質激素有抗炎、抑制免疫等作用，在降低重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）患者急性呼吸窘迫綜合征發生率和死亡率及縮短住院時間等方面明顯優于常規治療，可作為SAP早期治療的選擇[10]。但也有文獻資料顯示，大劑量氫化可的松可使重癥胰腺炎動物的死亡率增高，并且隨著使用時間的延長，動物感染率風險也增大[11]。由此可知，糖皮質激素不僅能用于AP的治療，也能導致AP加重。

該例患者診斷為胰腺炎后，積極給予抑制胰酶、抗炎、抑酸、營養支持等治療。該患者AP進行性加重，最終并發器官衰竭，原因可能是本身胰腺炎病情較重，也不排除后續使用地塞米松治療從而引起胰腺炎進一步加重的可能。對于懷疑由糖皮質激素導致的胰腺炎的治療中，為避免加重病情，建議盡量不使用糖皮質激素。在這種情況下，可選擇持續性腎臟替代療法（continuous renal replacement therapy，CRRT），CRRT能很好地清除血液中的炎癥介質，同時調節體液、電解質平衡[12]。

3 建議

目前國內外并無統一的針對藥物性胰腺炎的診斷標準，且糖皮質激素誘發的AP發病時間沒有明確的規律，但對于正在使用糖皮質激素或有糖皮質激素用藥史的患者，當出現腹痛癥狀時，應引起足夠重視，應考慮到檢測血淀粉酶、脂肪酶等胰腺炎相關指標，并進行腹部CT等檢查，及時明確診斷。在排除其他致病因素后，若考慮是糖皮質激素所致，病情許可的情況下應盡早停藥，且在AP的治療中需要仔細權衡使用糖皮質激素的利與弊，可選用其他治療方案如CRRT。

為避免糖皮質激素誘發AP，應嚴格把握糖皮質激素的適應證，合理制定給藥方案，避免大劑量、長期用藥。若病情確需大劑量或長療程使用時，用藥過程及停藥后都應密切監測藥品不良反應。

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