糖尿病腎病相關檢驗指標與2型糖尿病視網膜病變的相關性研究進展

馮玉沛 ，羅向霞 ，王晗 ，楊敏

糖尿病（diabetes mellitus,DM）是目前常見的一種代謝性疾病，其在全球患病率很高且處于快速增長的階段。據國際糖尿病聯盟（International Diabetes Federation,IDF）2015年11月統計，全球約有4.15億人患有糖尿病[1]。其中有75%的糖尿病患者生活在快速城市化的發展中國家，據IDF不完全統計，我國2015年糖尿病患者已達1.14億人[2]。而糖尿病微血管病變常累及視網膜、腎、心肌、神經組織及足趾，臨床上常以糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy,DR）、糖尿病性腎病（diabetic kidney disease，DKD）為主要表現，其微血管壁的病變、微血流紊亂、微循環血液理化特性的改變不斷進展，最終致盲、致殘及致死，因此近年來防治糖尿病微血管并發癥成為醫學研究的熱點和難點。

1 尿蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）與DR

以尿微量白蛋白監測糖尿病慢性并發癥微小血管病變的發生和發展，對發現早期糖尿病腎病、早期糖尿病視網膜病變并及時逆轉病變有重要的臨床意義[3]。研究發現DR在糖尿病病程早期就可出現，且隨病程延長，發生率增加，可作為判斷糖尿病微血管病變發生的主要標志并預測DKD的發生。而以UAER作為判斷標準時有相當一部分患者可能被簡單劃歸為DKD，但實際上有40%糖尿病患者的尿微量白蛋白升高是由其他非糖尿病因素引起的[4]。通過眼底檢查發現視網膜病變結合UAER結果，對DKD的早期明確診斷有實際意義[5]。

鄒古明等[6]在對經腎穿刺活檢確診的95例2型糖尿病腎病患者進行眼底檢查后發現，DKD患者腎臟損傷病理分型與視網膜病變呈正相關，但其中仍有23.2%患者無視網膜病變，他們認為臨床指標中僅24 h尿蛋白定量與糖尿病視網膜病變的發生和發展有一定關系。亦有研究指出尿微量白蛋白可以作為DKD臨床期的標志，對DR的發生和發展也有一定的提示作用[7]，但DKD與DR的發生并不完全同步。尿微量白蛋白作為DKD診斷生物標志物的特異性較差，增殖期糖尿病視網膜病變的出現，能夠預測腎功能損傷程度，但其與尿微量白蛋白排泄率相關性不大[8]。

2 腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）

由于高血糖導致腎小球高灌注和高濾過，因此在2型糖尿病患者患病初期就出現GFR升高[9]。高血糖所致的糖基化終產物堆積可促使腎小球系膜增殖和腎小球基底膜增厚，除此之外，多元醇通路活化、蛋白激酶C激活、磷酸戊糖途徑、氧化應激以及各種細胞因子等的共同作用[10]，促使廣泛的毛細血管阻塞和足細胞減少而導致尿蛋白損耗和腎功能下降，即GFR下降。隨著腎小球基底膜的進一步增厚，系膜基質增多并出現裂隙，使得尿蛋白滲漏并增多[11]。可見GFR先于尿蛋白出現、貫穿DM整個病程。

糖尿病合并DR而無DKD的原因可能與DKD在Ⅰ、Ⅱ期時不能被早期發現有關，也有研究認為，DR可能早于DKD發生[12]。然而近期研究發現，衡量腎功能的另一指標腎小球濾過率（GFR）與DR的進展呈負相關[13-14]。一項對1613例2型DM患者有關eGFR和DR相互關系的研究結果表明，eGFR為99.4 mL·min-1是預測DR發生的關鍵點，認為eGFR（estimated GFR）不僅可以作為DKD的診斷指標，也可以預測DR的發生或發展[15]。

3 血清胱抑素C

胱抑素C（cystatin C，Cys C））亦稱半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，其廣泛存在于各種組織的有核細胞及體液中，是低相對分子質量蛋白中與GFR最相關的內源性標志物，且不受年齡、性別和炎癥、感染、腫瘤等其他生理因素的影響。腎臟是循環中清除CysC的唯一器官，經腎小球濾過而被降解不再重新進入血循環。因此是一種比肌酐更新、更靈敏的反映腎小球濾過率的檢測指標[16]；Suzuki等[17]對2型糖尿病研究發現，CysC可以有效檢測出早期糖尿病腎病，并對慢性腎臟病2期的篩選可能非常有用。已有研究表明，2型糖尿病患者的CysC水平與大血管病變及腎病之間均存有關聯[18-19]。

人們在大鼠的玻璃體及各層視網膜細胞均發現有CysC的表達[18]；臨床研究表明[20]2型糖尿病伴視網膜病變組患者的CysC水平高于2型糖尿病不伴視網膜病變組。He等[21]的研究進一步顯示CysC的升高與糖尿病視網膜病變的嚴重程度正相關，CysC每升高1.25 mg/L，重度視網膜病變發生的風險升高11倍，因此，CysC是預測發生嚴重糖尿病視網膜病變的高效廉價的血清學指標。陳蘭英等[22]通過Logistic多元逐步回歸分析表明，CysC是影響2型糖尿病患者視網膜病變發生的獨立危險因素，提示檢測CysC水平對糖尿病視網膜病變的早期診斷和防治可能具有一定的臨床指導意義。

4 同型半胱氨酸

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是一種含硫基的非必需氨基酸，其通過誘導過氧化氫產生，使具有細胞毒作用的自由基活性增加，對血管內皮功能造成直接損傷。動脈粥樣硬化發生發展的重要危險因素是高Hcy[23]。已有研究顯示，Hcy是2型糖尿病大血管病變的獨立危險因素[24]。如果降低血Hcy含量，有可能降低糖尿病腎病的發病率[25]。易小艷等[26]認為Hcy在一定意義上可作為這種標志物來檢測，其水平升高與腎功能受損密切相關，同時由于腎功能受損加劇了Hcy在患者體內積蓄，繼發性加劇了腎臟微血管病變，如此惡性循環使腎功能受損加重，從而增加患者死亡的風險。

近年來，研究發現Hcy在DR的發生發展中發揮作用[27]。然而國內外對血漿Hcy水平與DR的相關性研究不多，且研究結論各家報道不一。有研究顯示，糖尿病視網膜病變患者的血漿Hcy的水平明顯高于無DR的糖尿病患者[28-29]。近年來多項研究表明高同型半胱氨酸可引起視覺系統障礙，如視網膜動脈硬化[30]、青光眼[31-32]、濕性年齡相關性黃斑病變[33-34]、視網膜血管阻塞或非動脈炎性缺血性視神經病變引起的視神經萎縮[35-36]等。然而Nguyen等[37-38]報道指出其并未發現視網膜病變與高同型半胱氨酸血癥的相關性。武圣潔[39]研究發現Hcy、C反應蛋白（C-reactive protein,CRP）在DR患者中明顯高于正常對照組，且隨著病情的發展而增高，Hcy與CRP呈正相關。Hcy可通過促進炎癥反應、損傷血管內皮來影響DR的發生和發展。

糖尿病微血管病變 （diabetic microvascular complication,MCD）主要表現在視網膜、腎，臨床上常以DR、DKD不斷進展和惡化使得糖尿病患者致盲、致死，因此，MCD的防治成為目前糖尿病研究的熱點和難點。現代醫學研究發現DR與DKD二者發病機制、危險因素及臨床關系相近，故正確認識DR與DKD間的關系與特點，早期建立系統的監測和診斷并在具有癥狀前適當采取系列有效措施，對有效延緩疾病的進展有積極的意義。