代謝因素對康柏西普治療糖尿病黃斑水腫的影響

王建偉，接傳紅，吳正正，陶永健，陳子燕

糖尿病黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）是糖尿病患者視力損害的最常見原因，約50%的DME患者在發病2年后最佳矯正視力下降2行[1]。既往在嚴格控制血壓、血糖、血脂等全身情況下，行視網膜局部或格柵光凝是治療DME的標準方法，前期的研究表明這些治療可阻止視力進一步惡化，但不提高視力[2]。近年來對治療DME的研究更多集中于玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）藥物，眾多研究表明玻璃體腔注射抗VEGF藥物可以使DME患者獲得良好的解剖復位和視功能改善，但患者預后有所不同。全身代謝性因素對糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy,DR）及視力損害的進展有重要影響，且可能不僅對DME的產生起重要作用，而且可能影響其對治療的反應[3]。康柏西普 （Conbercept）是一種抗VEGF的融合蛋白，臨床廣泛應用于DME的治療，本研究將觀察康柏西普治療DME后視功能、黃斑區結構的變化及全身因素對治療的影響。

1 對象和方法

1.1 研究對象

2016年1月—2016年12月在中國中醫科學院眼科醫院消渴目病科門診和病房的患者，經散瞳后裂隙燈及前置鏡眼底檢查，選擇其中有糖尿病眼底病變的患者進行最佳矯正視力 （bestcorrectedvisualacuity，BCVA）、彩色眼底照相、熒光素眼底血管造影及光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT)檢查，以診斷為DME的患者為研究對象。

納入標準：（1）患者對本試驗知情并簽署由本院倫理委員會批準的知情同意書，愿意且按臨床試驗方案要求執行者；（2）符合2型糖尿病的診斷，年齡在30歲至80歲之間；（3）符合糖尿病視網膜病變2003年美國眼科學會和國際眼科學會推薦的非增殖期診斷標準，符合糖尿病黃斑水腫診斷標準；（4）OCT檢查存在黃斑水腫，測得黃斑中心區直徑1 mm范圍的厚度≥300 μm；（5）ETDRS 視力表最佳矯正視力字母分數為 78~24(20/32～20/320)；（6）未經行黃斑格柵樣光凝，玻璃體腔注射曲安奈德、玻璃體腔注射抗VEGF藥物等治療。

排除標準：（1）屈光間質欠清，影響眼底觀察者；（2）合并有青光眼、視網膜靜脈阻塞、葡萄膜炎、視神經疾病等眼底病者；（3）全身情況不佳，合并有嚴重心腦血管、肝臟和造血系統疾病，糖尿病腎病發生腎衰的患者，合并有嚴重危及生命的原發性疾病及精神病患者；（4）妊娠或哺乳期婦女；（5）正在參加其他藥物臨床試驗者；（6）因年齡、疾病等原因無法配合完成各項檢查者。

1.2 檢查方法

一般情況及實驗室檢查：記錄所有患者的年齡、性別、身高、體重、職業、受教育程度；糖尿病類型、病程、治療方式；心腦血管疾病、高血壓、高血脂、腎病史；不良生活習慣(吸煙史)等。眼部病史包括糖尿病家族史、眼病家族史，是否接受過DR、白內障、青光眼等手術(包括激光)，是否接受過DR的口服藥物治療，如果是，則記錄手術方式、藥物劑量、療程、就診醫院、時間等。記錄治療前后血壓、生化指標(包括血糖、糖化血紅蛋白、血脂)、腎功能檢查指標等。

眼部檢查包括：（1）采用ETDRS視力表檢查最佳矯正視力。（2）采用裂隙燈檢查記錄眼瞼、結膜、角膜、瞳孔對光反射、中央和周邊前房深度、晶狀體等情況。（3）雙眼散瞳后用數字眼底照相機 (日本Canon CR-2)拍攝眼底照片，采用眼底照相機（德國Zeiss FF450 plus）進行熒光素眼底血管造影檢查，采用OCT掃描儀 (德國ZeissCirrusHD-OCT4000)進行OCT檢查。眼科相關檢查均各由一名有經驗的專業技師在未知本研究目的情況下完成，以避免偏倚確保質量。

診斷：眼底照相、熒光素眼底血管造影及OCT檢查結果由中國中醫科學院眼科醫院檢查中心出具報告，確立DR和DME診斷。

1.3 統計分析

應用SPSS 19.0統計軟件進行分析。康柏西普治療前后BCVA、黃斑中心凹厚度、黃斑區容積的比較采用重復測量數據的方差分析，術前全身代謝性因素對三者變化的影響采用Pearson相關分析。P＜0.05為差異有統計學意義。BCVA、黃斑中心凹厚度、黃斑總體積的差值均為術后-術前值。

2 結果

2.1 一般情況

25例（25只眼）DME患者中，男性13例，女性12例，年齡(61.36±8.98)歲。糖化血紅蛋白（7.54±1.99）%，血壓波動范圍 120～180/60～110 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa）。BCVA字母數22.70±3.30，黃斑中心凹厚度（central subfield macular thickness,CST）（506.52 ±33.45）μm，距黃斑中心凹6 mm范圍內黃斑總體積（totalmacularvolume,TMV）（13.95±0.53）mm3。

2.2 康柏西普治療前后BCVA、CST、TMV的變化

至術后1個月時，BCVA平均增加10.70±1.82（P＜0.001），CST 平均降低 （137.48±33.61） μm （P＜0.001），TMV 平均減少（1.34±0.35） mm3（P=0.001）。治療前后 3個時間點的 BCVA （F=20.36，P＜0.001），CST（F=12.90，P＜0.001）及 TMV（F=11.86，P＜0.001），各自之間的差異均存在統計學意義（表1）。術前與術后 1 周（P=0.001）、術后 1 個月（P＜0.001），術后 1周與術后1個月BCVA兩兩比較（P=0.010），差異均有統計學意義。CST及TMV在術前與術后不同時間的差異均有統計學意義（P＜0.05），而術后1周與術后1個月的差異無統計學意義（表1）。

表1 注射康柏西普前后BCVA與CST、TMV變化

2.3 代謝因素與BCVA、CST、TMV變化的相關分析

經Pearson相關分析，BCVA的提高與術前代謝因素未顯示有統計學意義的相關性（P＞0.05），術后1周及1個月CST的變化僅與三酰甘油呈負相關（r1周=-0.601，P=0.002；r1個月=-0.522，P=0.015），三酰甘油高，CST較基線下降更大；術后1周TMV的變化與三酰甘油呈負相關（r=-0.424，P=0.044），術后1個月TMV與三酰甘油水平無明顯相關 （r=-0.323，P=0.153），TMV變化與其他代謝指標未見有明顯的相關性（表 2）。

表2 代謝因素與BCVA、CST、TMV變化的相關分析[r值(P值)]

3 討論

DME的病理機制尚未完全闡明，它是一個導致視力不可逆損害的復雜、多因素的過程。目前認為DME是由于視網膜血管滲漏增加引起視網膜增厚，VEGF是一種增加血管滲透性的重要細胞因子，觀察發現DME患者眼內VEGF水平升高，這一發現產生了阻斷VEGF信號可能有益于恢復正常視網膜解剖和逆轉黃斑水腫導致的視力損失的假說。大量多中心臨床研究證實，玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療DME，可以使DME解剖結構和視功能改善[4]。康柏西普是全新一代抗VEGF藥物，為100%人源化重組融合蛋白，同時作用于靶點VEGF-A、VEGF-B。我們臨床觀察發現康柏西普可顯著提高DME患者BCVA，降低CST及TMV，恢復黃斑部解剖功能；BCVA的提高、CST及TMV的降低在1個月時間內得以維持。

研究結果顯示，DME在康柏西普注射后，隨黃斑解剖結構較快的復位，黃斑區視網膜感光細胞功能得到一定恢復，使BCVA提高。術后1個月與術后1周黃斑區結構差異無統計學意義，而BCVA仍有顯著提高，可能的原因是由于視功能隨解剖結構的改變而產生變化是一個漸變的過程，其表現滯后于解剖結構的改變，但如果水腫時間過長，引起部分光感受器不可逆損害，可使視功能無法完全恢復，因而，早期干預DME，使受損黃斑區的解剖結構改善，抑制光感受器細胞進一步惡化有助于保存患者的視力潛能。

全身代謝因素對康柏西普治療DME療效影響的研究鮮見報道，我們的研究沒有發現康柏西普治療DME后，與BCVA提高相關的全身因素，但發現三酰甘油高的患者，康柏西普治療后黃斑中心凹厚度較基線下降幅度更大。Benarous等發現血脂與有臨床意義的DME強相關，而與糖尿病視網膜病變無相關關系，推測血脂可能僅影響嚴重糖尿病眼部微血管病變，在DME發病中血脂的作用，可能僅是增加脂質經受損害的視網膜血管滲出，這多發生在晚期階段，可能并不直接引起發生在早期階段的內皮細胞損傷和其后的血-視網膜屏障破壞[3,5]。我們發現可能由于血脂高多影響晚期嚴重微血管病變，滲漏更嚴重，因而康柏西普注射后解剖結構的改變更顯著，但視功能并無改善，康柏西普作用消失后，黃斑水腫復發是否更嚴重，及對遠期視力的影響尚需長時間大樣本的臨床觀察。

我們的研究未發現血糖控制水平與BCVA、CST、TMV變化的關聯，一方面由于我們的研究沒有包含CST在250～300 μm程度較輕的黃斑水腫，另一方面研究中無法定量評估黃斑缺血的程度和黃斑水腫持續時間 （因為黃斑缺血和長時間水腫均可引起不可逆的感光細胞損害）。此外由于DME的復發次數、糖尿病視網膜病變持續時間、血糖波動、以及其他眼科病癥等也可能影響康柏西普治療DME的療效，因此研究結果也可能受到了不同程度的限制。