聯合中藥熏眼治療角膜移植排斥反應的臨床觀察

張麗娟，陳婷，劉禮婷，盧珊

我國約有300萬因角膜病致盲的患者，角膜移植術是這些患者的重要復明手段，近年隨著科技的進步，使角膜移植術成功率有了較大的提高，但對于復雜的高危角膜移植病人，由于術后的免疫反應致角膜植片的存活率仍小于35%，最終使角膜移植歸于失敗[1]。目前臨床上主要采用激素及免疫抑制劑治療，其臨床療效有限且有較強的副作用和毒性，限制了其應用，因此如何提高高危因素眼的角膜移植術后植片存活率已成為目前世界眼科臨床急需解決的問題。研究表明，部分中藥具有提高調整機體免疫功能以及抑菌、抗炎等功效，而中藥熏眼具有藥物作用直接等優點[2-7]。我們因此設計臨床試驗，以常規西藥治療為對照，觀察西藥治療的基礎上聯合中藥熏眼治療該病的療效，現將結果告如下。

1 對象和方法：

1.1 研究對象

2007年7月—2013年11月在哈爾濱醫科大學附屬第一臨床醫學院眼科醫院行穿透性角膜移植術后發生免疫排斥者150例（150只眼）納入研究。納入標準：（1）首次行穿透性角膜移植出現各種類型排斥反應者；（2）自手術之日起到試驗結束未出現感染、高眼壓等并發癥。（3）排除穿透性角膜移植聯合其他手術 （如白內障摘除聯合人工晶體植入術）的患者。（4）自愿簽署知情同意書。其中男82例（82 只眼），女 68 例（68 只眼）；年齡 4～87 歲，平均年齡（39.7±15.6）歲。免疫排斥反應分型：上皮型88例（88只眼），上皮下型13例（13只眼），基質型33例（33只眼），內皮型17例（17只眼）。采用隨機數字表法將納入的受試者分成2組，試驗組79例（79只眼），對照組71例（71只眼）。本研究方案已通過哈爾濱醫科大學附屬第一臨床醫學院倫理委員會批準。

1.2 治療方法：

對照組 予常規西藥治療。（1）糖皮質激素：穿透性角膜移植術后常規應用復方硫酸新霉素滴眼液24個月預防移植排斥反應的發生。發生排斥反應時根據病情增加使用1%醋酸潑尼松龍滴眼液，1次/2 h，并酌情全身應用糖皮質激素藥物治療。（2）免疫抑制劑：環孢素A滴眼液，3次/d。（3）對于波及內皮的重度排斥反應予強化治療。（4）有前房反應者，予散瞳劑。（5）有角膜上皮缺損時，輔助應用抗生素預防繼發感染。

試驗組 在對照組治療基礎上聯合中藥熏眼治療。 處方：梔子 10g、黃芩10g、柴胡 10g、生地黃 10 g、山茱萸 10 g、秦艽 10 g、金錢草 15 g、車前子 5 g、澤瀉 10 g、蟬蛻 4 g、川芎 8 g、甘草 6 g、黃芪 20 g等，根據病情可酌情加減。上述中藥成分制成藥液稀釋后加入熏蒸器內加熱，以蒸汽熏眼，每日3次，每次10 min，療程為2~4周。

1.3 觀察指標

治療后隨訪時間1個月，每日裂隙燈檢查1次，觀察角膜情況。對治療前當日及隨訪結束時的角膜混濁度、角膜水腫程度、角膜新生血管情況以及眼部刺激癥狀進行評分，評分標準見表1～表4。并記錄角膜排斥反應完全消退的時間。

表1 角膜混濁度評分標準

表2 角膜水腫程度評分標準

表3 角膜新生血管評分標準

表4 眼部刺激癥狀評分標準

1.4 療效評價

治療1個月后進行療效評價。治愈：治療后角膜混濁度、角膜水腫程度、角膜新生血管情況以及眼部刺激癥狀進行評分變為0；好轉：治療后前述各評分減少；無效：治療后前述各評分沒有減少的。

1.5 統計學方法

應用SPSS 13.0統計軟件對數據進行統計分析。治愈時間評價采用 Kaplan-Meier生存分析，以“治愈”為失效事件，繪制未治愈率的生存曲線，組間比較采用log rank檢驗。臨床有效率比較采用 χ2檢驗，各項評分組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，組內比較采用Wilcoxon符號秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

圖1 兩組穿透性角膜移植術后免疫排斥眼治療后的未治愈生存曲線（Kaplan-Meier法）。顯示西藥聯合中藥治療的治愈時間短于單一西藥治療

2 結果

2.1 研究對象的基本情況

至觀察結束時，試驗組因個人原因退出4例，完成隨訪75例（75只眼），男42例，女33例；年齡（50±15）歲；上皮型43例，上皮下型7例，基質型17例，內皮型8例。對照組因個人原因退出4例，完成隨訪67例（67只眼），男 36例，女 31例；年齡（52±15）歲；上皮型40例，上皮下型5例，基質型15例，內皮型7例。兩組性別構成（P=0.780）、年齡（P=0.870）、免疫排斥反應分型（P=0.980）差異均無統計學意義。

2.2 臨床療效

試驗組75例，治愈49例，好轉 23例，無效 3例，有效率96%；對照組治愈67例，治愈29例，好轉29例，無效9例，有效率87%。試驗組有效率高于對照組，組間差異有統計學意義 （χ2=4.070，P=0.040）。

2.3 治愈時間

試驗組治愈眼的治愈時間（19.1±5.3）d，對照組治愈時間（21.2±5.4） d。Kaplan-Meier生存分析顯示，試驗組未治愈中位數18 d，對照組未治愈中位數22 d，前者低于后者，兩組差異有統計學意義（log rank檢驗 χ2=17.1，P＜0.001）（圖 1）。 提示試驗組的治愈時間更短。

2.4 癥狀與體征

治療前兩組各項評分水平相當（P＞0.05），治療后兩組各項評分均較治療前降低（P＜0.001），試驗組角膜混濁度、角膜水腫程度以及眼部刺激癥狀評分明顯低于對照組（P＜0.05），角膜新生血管評分與對照組無明顯差異（P＞0.05）（表5）。提示與對照組相比較，試驗組能夠明顯改善角膜植片水腫程度、提高角膜植片透明度、減少角膜刺激癥狀，但對角膜新生血管無影響（表5）。

3 討論

目前角膜移植手術是治療各種原因導致的角膜白斑、角膜潰瘍的主要治療手段之一，角膜移植排斥反應是影響手術效果的主要并發癥之一，中藥具有良好的抗移植排斥反應功效。組方中，黃芪、甘草可抑制或殺滅病毒、病菌，甘草還能透導產生干擾素，并具有激素樣作用，可抑制病灶炎癥介質釋放，減輕病灶組織水腫；黃芪能調節人體的免疫功能，促進病灶愈合[3]。梔子具有抗細菌、抗真菌、抗炎、抗過敏、改善循環、解熱鎮痛的作用[4]。車前子具有抗炎、降低眼壓、抗金黃色葡萄球菌等多種微生物的作用[5]。

表5 兩組穿透性角膜移植術后免疫排斥眼治療前后各評分比較 [M（Q1，Q3）]

中藥熏眼是中醫傳統的外治法之一，我們認為其發揮治療作用的主要機制如下：（1）載有多種中藥成分的蒸汽直接作用于病灶處，殺滅和抑制病原菌，促進角膜組織修復。（2）通過蒸汽的溫熱作用，擴張血管，改善眼部微循環，改善角膜的營養狀況，減輕角膜水腫，同時促進藥物吸收，加快物質代謝，從而利于炎癥因子（緩激肽、組織胺、5-羥色胺等）及時排除，緩解眼部刺激癥狀。（3）促進角膜緣干細胞增殖和分裂，修復缺損的角膜上皮，恢復角膜透明度，抑制基質層成纖維細胞，減少膠原纖維的形成和玻璃樣變過程或減少纖維素滲出和排泄過程，從而減少瘢痕與粘連的形成；部分中藥成分具有抗VEGF功效，長期熏眼治療，可能有助于抑制角膜新生血管[6-7]。

聯合中藥熏眼治療角膜移植排斥反應中，上皮型療效明顯優于內皮型、基質層及上皮下型，其原因可能是：上皮型病變表淺，藥物直接作用于病灶處，容易發揮藥效；角膜上皮是眼部的第二個生理屏障，細胞間連接緊密，角膜各層對局部使用藥物滲透性不同，脂溶性物質可以迅速通過緊密連接的上皮層，水溶性物質易于通過基質層，病灶處上皮再生，阻止基質層進一步與水溶性中藥蒸汽成分繼續接觸。

總之，常規西藥聯合中藥熏眼治療角膜移植后排斥應有較好療效，相對常規西藥治療，在縮短治愈時間、減輕角膜水腫、混濁及刺激癥狀方面有優勢，且對上皮型的療效更好。但是，本次實驗由于例數較少、觀察時間短，對常規西藥聯合中藥熏眼治療角膜移植后排斥應還需要更加深入的研究。此外，對其他相關疾病，如感染性疾病、重癥瞼板腺功能不良等疾病，常規西藥聯合中藥熏眼也有望在臨床中應用推廣。