炎癥性腸病的皮膚表現

李鎖 李志量 荊可 向睿宇 馮素英

210042南京，中國醫學科學院 北京協和醫學院 皮膚病研究所皮膚科

炎癥性腸病的皮膚表現

李鎖 李志量 荊可 向睿宇 馮素英

210042南京，中國醫學科學院 北京協和醫學院 皮膚病研究所皮膚科

炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）是一類病因和發病機制尚不明確的慢性非特異性腸道疾病，包括潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis）和克羅恩病（Crohn disease）。目前普遍認為，環境、基因、免疫及腸道微生態共同作用，致使遺傳易感個體腸道免疫系統對腸腔內抗原，如食物代謝成分或腸道共生微生物等產生異常免疫反應［1］。高達40%的炎癥性腸病患者可并發腸外表現，腸外表現的臨床譜非常廣泛，其表現有時甚至比IBD本身更為嚴重［2］。腸外表現中皮膚是常受累的器官之一，大約有22%～75%的克羅恩病患者和5%～11%的潰瘍性結腸炎患者合并皮膚表現，并隨疾病病程的延長出現比例會進一步增加［3］。炎癥性腸病的皮膚表現可分為4類：①特異性皮膚表現：與炎癥性腸病有相同的組織病理學改變；②反應性皮膚表現：由腸道菌群和皮膚共同抗原導致的異常免疫反應引起；③相關性皮膚表現：與炎癥性腸病的特殊HLA基因表達和慢性炎癥狀態有關；④繼發性皮膚表現：與營養素缺乏或藥物誘發有關［4?5］。

一、特異性皮膚表現

特異性皮膚表現的組織病理和克羅恩病腸道病理表現一致，為非干酪樣肉芽腫伴真皮層多核巨細胞、淋巴細胞、漿細胞或嗜酸性粒細胞等浸潤，這類皮膚表現只出現在克羅恩病患者［6］。根據皮膚受累的位置不同，可分為連續性皮膚表現及皮膚轉移性克羅恩病（metastatic Crohn disease）。

1.連續性皮膚表現：主要分布在消化道連續部位，可分為口咽部克羅恩病和肛周克羅恩病。口咽部克羅恩病通常早于典型的腸道癥狀數月至數年，其表現和嚴重程度與潛在的腸道疾病的活動無明顯相關性。約8%～9%的克羅恩病患者可以出現口咽部克羅恩病，通常認為是腸道肉芽腫性病變的延伸，主要表現為口角炎、口唇潰瘍、齒齦或黏膜鵝卵石樣結節及下唇皸裂，通常伴有疼痛并影響進食［7］。約25%～80%患者合并肛周克羅恩病，以成年人常見，最常見表現為肛周瘺管、肛周膿腫，還可出現水腫型皮贅、肛裂、肛周狹窄和大便失禁［8］。

2.皮膚轉移性克羅恩病：皮損主要分布在下肢或易摩擦部位，通常見于結腸受累的患者。其臨床表現多樣，可為紅斑、膿皰、結節、潰瘍、乳頭瘤樣增殖、膿腫等表現，與蜂窩織炎、丹毒、化膿性汗腺炎等不易區分，需要依靠病理診斷［9］。

二、反應性皮膚表現

IBD中克羅恩病和潰瘍性結腸炎患者均可出現反應性皮膚表現，其組織病理表現與腸道非干酪樣肉芽腫病變不同，以中性粒細胞浸潤為主，無原發感染。該類皮損與IBD黏膜固有免疫及自身炎癥有密切關聯，目前認為是由腸道菌群和皮膚共同抗原導致的異常免疫反應引起，主要包括：壞疽性膿皮病、增殖性膿性皮炎-膿性口炎、增殖性膿皮病、增殖性膿性口炎、Sweet綜合征、阿弗他口腔炎、阿弗他腺周炎、腸道相關性皮病-關節炎綜合征（bowel?associated dermatosis?arthritis syndrome，BADAS）、滑膜炎-痤瘡-膿皰病-骨肥厚-骨 髓 炎 綜 合 征（synovitis?acne?pustulosis?hyperostosis?osteomyelitis，SAPHO綜合征）、無菌性化膿性關節炎-壞疽性膿皮病和痤瘡綜合征（pyogenic arthritis?pyoderma gangrenosum?acne，PAPA綜合征）、無菌性膿腫綜合征等［10］。

1.壞疽性膿皮病：在IBD患者皮膚表現的比例僅次于結節性紅斑，約占IBD皮膚表現的1%～3%；好發于20～50歲的女性，多見于潰瘍性結腸炎患者，通常出現在潰瘍性結腸炎發病后，嚴重程度與IBD活動度之間的關系尚有爭議。與經典壞疽性膿皮病相比，IBD相關壞疽性膿皮病最常見的臨床表現為潰瘍型和膿皰型，其病程更加遷延，反復發作，很少泛發至全身［3］。

2.增殖性膿性皮炎-膿性口炎：是IBD的特異性標志，與IBD的活動度呈平行關系［11］。好發于30歲左右男性潰瘍性結腸炎患者，男女比例為3∶1，黏膜部位、皮膚黏膜交界處是其好發部位，具有特征性皮膚損害和典型的組織病理學特征。黏膜特征性皮損為多發性膿皰及特征性的“蝸牛徑跡”樣淺潰瘍。皮膚表現為簇集性水皰和膿皰伴有紅暈，融合后可形成增殖性、滲出性斑塊。組織病理學特點為假上皮瘤樣增生，上皮內和（或）上皮下富含大量嗜酸性粒細胞和中性粒細胞微膿腫。直接免疫熒光及間接免疫熒光陰性是本病的診斷依據之一［12］。90%患者外周血嗜酸性粒細胞增高具有一定的特異性，可作為診斷增殖性膿性皮炎-膿性口炎輔助指標［13］。增殖性膿皮病、增殖性膿性口炎是增殖性膿性皮炎-膿性口炎的變異，分別只累及皮膚和黏膜［14］。

3.IBD相關的Sweet綜合征：常見于30～50歲克羅恩病女性患者，在IBD患者中的出現比例遠小于壞疽性膿皮病，據統計IBD相關的Sweet綜合征中，28%與IBD同時診斷，52%發生在腸道表現之后，20%出現在腸道表現之前［15］。往往在典型Sweet綜合征皮損基礎上出現膿皰，同時合并關節炎及關節痛［16］。

4.IBD相關的阿弗他口腔炎：多見于克羅恩病患者，其發病與IBD復發和加重有關，而復發性阿弗他口炎則多見于潰瘍性結腸炎患者［17］。阿弗他腺周炎是阿弗他口腔炎的一種變異，臨床特點為復發性、疼痛性、深在性、壞死性潰瘍，常侵犯腺體，愈后留有瘢痕，組織病理學模式表現為由中性粒細胞介導的炎癥［18］。

5.BADAS：主要出現在腸道短路手術之后，但在IBD患者中亦有報道，發病機制為腸道細菌過度增殖致使抗原釋放入血，形成循環免疫復合物異常沉積在皮膚和滑膜，從而誘發炎癥反應，但具體機制尚不明確［19］。BADAS全身癥狀為血清病樣，如發熱、寒戰、肌痛、關節痛等。皮損包括紅色紫癜樣丘疹、水皰、膿皰和結節性脂膜炎。BADAS可出現各種嚴重并發癥，如持續腹瀉引起的電解質紊亂、肝功能異常和衰竭等。組織病理表現為血管周圍中性粒細胞浸潤伴核塵及真皮水腫。

6.SAPHO綜合征：是一種血清學陰性脊柱關節病，常與IBD相關，多見于克羅恩病年輕患者，病程長，反復間斷性發作，很少自愈。本病的特征性皮損為暴發性或聚合性痤瘡、化膿性汗腺炎、掌和（或）跖膿皰病、角層下膿皰性皮病等。本病骨關節病變包括滑膜炎、關節骨炎和慢性復發性多中心無菌性骨髓炎，受累部位常為前胸壁和中軸骨［20?21］。

7.PAPA綜合征：包括IBD、銀屑病和葡萄膜炎，由編位于常染色15q編碼脯氨酸-絲氨酸-蘇氨酸磷酸酶相關蛋白1［PSTPIP1，即CD2抗原結合蛋白（CD2BP1）］基因突變引起。突變基因產生過量磷酸化PSTPIP1蛋白并進一步促進IL?1β的產生，從而活化炎癥反應［22?23］。本病的皮膚損害為壞疽性膿皮病和聚合性痤瘡。關節炎癥狀最先出現，發病年齡1～16歲，表現為反復發作的侵襲性寡關節炎，能夠破壞滑膜和軟骨，類似感染性關節炎，通常累及膝蓋，手肘和腳踝。關節腔內含有大量膿液，但病原學檢測均為陰性。青春期時一般先出現嚴重的聚合性痤瘡，而后發生壞疽性膿皮病，且往往持續數十年。值得注意的是，PAPA綜合征的臨床表現在青春期時由炎癥性關節炎向壞疽性膿皮病和聚合性痤瘡轉變［24］。

三、相關性皮膚表現

IBD相關性皮膚表現包括結節性紅斑、銀屑病、血管炎、多種自身免疫性大皰病（如獲得性大皰性表皮松解癥、線狀IgA大皰性疾病），少見的皮膚表現有白癜風、靜脈炎、多形紅斑、扁平苔蘚、蕁麻疹、繼發性淀粉樣變性，罕見的為Bowen病和鱗狀細胞癌［2，25］。目前這類皮膚表現被認為與IBD的特定的HLA基因表達及其引起的慢性炎癥狀態有關。

1.結節性紅斑：是IBD患者最常見的皮損，大約累及4%～15%的克羅恩病患者和3%～10%的潰瘍性結腸炎患者［26］。IBD相關的結節性紅斑出現或加重通常提示IBD病變活動，針對腸道治療后結節性紅斑通常可以好轉。其危險因素為年輕女性，克羅恩病和并發其他腸外表現［27］。

2.銀屑病：大約累及7%～11%的IBD患者，克羅恩病患者較潰瘍性結腸炎患者更易患銀屑病［28］。銀屑病通常出現在腸道癥狀之前，與IBD活動無明顯相關性。銀屑病和IBD存在共同的致病環節，其中遺傳和免疫方面是重點。銀屑病和IBD遺傳背景相似，先天免疫和適應性免疫相關基因如6p22、16q、1p31和5q33參與銀屑病和IBD的發病［29］。表觀遺傳調控異常在銀屑病和IBD發病也起著重要作用［30］。遺傳背景的一致性導致免疫反應的相似性，過去認為銀屑病和IBD是Th1相關的疾病［31］。隨著研究深入，發現調節性T細胞、Th17細胞、Th22細胞及細胞因子IL?17A和IL?22在銀屑病和IBD發病中也發揮重要的作用［3，29，32?33］。

3.獲得性大皰性表皮松解癥（epidermolysis bullosa acquisita，EBA）：30%EBA患者合并IBD，大部分為克羅恩病，腸道病變改善后能夠使EBA病情緩解［34］。Ⅶ型膠原位于基底膜帶致密下層，不僅在皮膚中表達，在食管、口腔和肛門黏膜、結腸上皮也有表達，與EBA，IBD和大皰性系統性紅斑狼瘡發病有關。EBA與IBD相關聯的可能機制為針對病原體或共生腸道菌群的T和B細胞，因表位擴展和分子模擬從而對Ⅶ型膠原產生反應，并由此誘發針對Ⅶ型膠原的自身免疫［34］。

4.線狀IgA大皰性皮病（linear IgA bullous dermatosis，LABD）：潰瘍性結腸炎較克羅恩病更易合并LABD，潰瘍性結腸炎的發病往往先于LABD。有報道，潰瘍性結腸炎患者行全結腸切除術后LABD病情完全緩解，但目前LABD與IBD相關的具體機制尚未明了。

四、繼發性皮膚表現

繼發性皮膚表現分為兩類：營養素缺乏及藥物誘發。

1.營養素缺乏：因IBD患者腸道吸收功能下降導致腸病性肢端皮炎（鋅缺乏）、壞血病（維生素C缺乏）、紫癜或皮下出血（維生素K缺乏）、核黃素缺乏癥（維生素B2缺乏）、干皮病和濕疹及傷口愈合變慢（必需脂肪酸缺乏）、毛發色素減退、舌炎及指/趾甲異常（氨基酸及蛋白質吸收不良）等，其中腸病性肢端皮炎在這些皮膚表現中最常見，克羅恩病較潰瘍性結腸炎發生率高［2］。

2.藥物誘發：可誘發IBD患者出現皮損的藥物包括：氨基水楊酸、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、巰嘌呤、甲氨蝶呤、環孢素、糖皮質激素及生物制劑等，以TNF?α單抗最常見［25］。

五、結語

IBD最常見的皮膚表現是結節性紅斑和壞疽性膿皮病，一些皮膚表現，如增殖性膿性皮炎-膿性口炎和阿弗他口腔炎等與IBD活動相關，因此要密切關注皮膚表現，以便及時治療，減少并發癥，提高IBD患者生活質量。部分皮膚表現如結節性紅斑、壞疽性膿皮病、多發性阿弗他口炎和增殖性膿性皮炎-膿性口炎的發病往往先于IBD，因此，應當行腸鏡檢查以便發現潛在的IBD，便于早期診斷和早期干預。及時發現繼發性皮膚表現有助于補充相關營養素，促進患兒的體格生長和智力發育，延緩或減少IBD并發癥；停用相關藥物，減少藥物不良反應的發生，保障患者用藥安全。

［1］Holleran G,Lopetuso LR,Ianiro G,et al.Gut microbiota and inflammatory bowel disease:an update［J］.Minerva Gastroenterol Dietol,2017.DOI:10.23736/S1121?421X.17.02386?8.

［2］Huang BL,Chandra S,Shih DQ.Skin manifestations of inflam?matory bowel disease［J］.Front Physiol,2012,3:13.DOI:10.3389/fphys.2012.00013.

［3］Marzano AV,Borghi A,Stadnicki A,et al.Cutaneous mani?festations in patients with inflammatory boweldiseases:pathophysiology,clinical features,and therapy［J］.Inflamm Bowel Dis,2014,20（1）:213 ?227.DOI:10.1097/01.MIB.0000436959.62286.f9.

［4］Mnif L,Amouri A,Tahri N.Cutaneous manifestations of inflam?matory bowel disease［J］.Tunis Med,2010,88（6）:420?423.

［5］Passarini B,Infusino SD,Barbieri E,et al.Cutaneous manifes?tations in inflammatory bowel diseases:eight cases of psoriasis induced by anti?tumor?necrosis?factor antibody therapy［J］.Dermatology,2007,215（4）:295?300.DOI:10.1159/000107622.

［6］Chavez?álvarez S,Gómez?Flores M,Ocampo?Candiani J.Cutaneous manifestations in inflammatory bowel disease［J］.Gac Med Mex,2016,152（5）:622?630.

［7］Hsu YC,Wu TC,Lo YC,et al.Gastrointestinal complications and extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease in Taiwan:a population ?based study［J］.J Chin Med Assoc,2017,80（2）:56?62.DOI:10.1016/j.jcma.2016.08.009.

［8］Bouguen G,Siproudhis L,Bretagne JF,et al.Nonfistulizing perianal Crohn′s disease:clinical features,epidemiology,and treatment［J］.Inflamm Bowel Dis,2010,16（8）:1431 ?1442.DOI:10.1002/ibd.21261.

［9］Bender?Heine A,Grantham JT,Zaslau S,et al.Metastatic Crohn disease:a review of dermatologic manifestations and treatment［J］.Cutis,2017,99（6）:E33?E40.

［10］Satoh TK,Mellett M,Contassot E,et al.Are neutrophilic dermatoses autoinflammatory disorders?［J］.Br J Dermatol,2016.DOI:10.1111/bjd.15105.

［11］Stingeni L,Tramontana M,Bassotti G,et al.Pyodermatitis?pyostomatitis vegetans and antibullous pemphigoid antigen 180 autoantibodies:a casual association?［J］.Br J Dermatol,2015,172（3）:811?813.DOI:10.1111/bjd.13297.

［12］Dodd EM,Howard JR,Dulaney ED,et al.Pyodermatitis?pyostomatitis vegetans associated with asymptomatic inflam?matory bowel disease［J］.Int J Dermatol,2017.DOI:10.1111/ijd.13640.

［13］Clark LG,Tolkachjov SN,Bridges AG,et al.Pyostomatitis vegetans（PSV）?pyodermatitis vegetans（PDV）:a clinicopatho?logic study of 7 cases at a tertiary referral center［J］.J Am Acad Dermatol,2016,75（3）:578?584.DOI:10.1016/j.jaad.2016.03.047.

［14］Ficarra G,Baroni G,Massi D.Pyostomatitis vegetans:cellular immune profile and expression of IL?6,IL?8 and TNF?alpha［J］.Head Neck Pathol,2010,4（1）:1?9.DOI:10.1007/s12105?009?0149?7.

［15］Nestor LA,Tobin AM.Oral Sweet′s syndrome occurring in ulcerative colitis［J］.BMJ Case Rep,2017,2017.DOI:10.1136/bcr?2016?218249.

［16］Wells MM,Stecho W,Wehrli B,et al.Sweet syndrome secondary to inflammatory bowel disease［J］.Can J Gastroenterol,2013,27（3）:124?125.DOI:10.1155/2013/848316.

［17］Cui RZ,Bruce AJ,Rogers RS.Recurrent aphthous stomatitis［J］.Clin Dermatol,2016,34（4）:475 ?481.DOI:10.1016/j.clindermatol.2016.02.020.

［18］Edgar NR,Saleh D,Miller RA.Recurrent aphthous stomatitis:a review［J］.J Clin Aesthet Dermatol,2017,3（10）:26?36.

［19］Zhao H,Zhao L,Shi W,et al.Is it bowel?associated dermatosis?arthritis syndrome induced by small intestinal bacteriaovergrowth?［J］.Springerplus,2016,5（1）:1551.DOI:10.1186/s40064?016?3236?8.

［20］李忱,徐文睿,劉晉河,等.SAPHO綜合征的臨床表現和影像學評估的研究進展［J］.醫學研究雜志,2016,45（4）:181?183.DOI:10.11969/j.issn.1673?548X.2016.04.048.

［21］Naves JE,Cabré E,Ma?osa M,et al.A systematic review of SAPHO syndrome and inflammatory bowel disease association［J］.Dig Dis Sci,2013,58（8）:2138?2147.DOI:10.1007/s10620?013?2653?6.

［22］L?ffler W,Lohse P,Weihmayr T,et al.Pyogenic arthritis,pyoderma gangrenosum,and acne（PAPA）syndrome:differential diagnosis of septic arthritis by regular detection of exceedingly high synovial cell counts［J］.Infection,2017.DOI:10.1007/s15010?017?0996?1.

［23］Lindwall E,Singla S,Davis WE,et al.Novel PSTPIP1 gene mutation in a patient with pyogenic arthritis,pyoderma gangre?nosum and acne（PAPA）syndrome［J］.Semin Arthritis Rheum,2015,45（1）:91?93.DOI:10.1016/j.semarthrit.2015.02.012.

［24］Zouboulis CC.Acne as a chronic systemic disease［J］.Clin Dermatol,2014,32（3）:389 ?396.DOI:10.1016/j.clindermatol.2013.11.005.

［25］Hindryckx P,Novak G,Costanzo A,et al.Disease?related and drug?induced skin manifestations in inflammatory bowel disease［J］.Expert Rev Gastroenterol Hepatol,2017,11（3）:203?214.DOI:10.1080/17474124.2017.1283985.

［26］Farhi D,Cosnes J,Zizi N,et al.Significance of erythema nodosum and pyoderma gangrenosum in inflammatory bowel diseases:a cohort study of 2402 patients［J］.Medicine（Baltimore）,2008,87（5）:281?293.DOI:10.1097/MD.0b013e318187cc9c.

［27］Ampuero J,Rojas?Feria M,Castro?Fernández M,et al.Predictive factors for erythema nodosum and pyoderma gangrenosum in inflammatory bowel disease［J］.J Gastroenterol Hepatol,2014,29（2）:291?295.DOI:10.1111/jgh.12352.

［28］Pescitelli L,Gianotta M,Ricceri F,et al.Clinical characteristics of psoriasis in inflammatory bowel disease patients［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2017.DOI:10.1111/jdv.14230.

［29］Skroza N,Proietti I,Pampena R,et al.Correlations between psoriasis and inflammatory bowel diseases［J］.Biomed Res Int,2013,2013:983902.DOI:10.1155/2013/983902.

［30］Fogel O,Richard?Miceli C,Tost J.Epigenetic changes in chronic inflammatory diseases［J］.Adv Protein Chem Struct Biol,2017,106:139?189.DOI:10.1016/bs.apcsb.2016.09.003.

［31］Binus AM,Han J,Qamar AA,et al.Associated comorbidities in psoriasis and inflammatory bowel disease［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2012,26（5）:644?650.DOI:10.1111/j.1468?3083.2011.04153.x.

［32］Hohenberger M,Cardwell LA,Oussedik E,et al.Interleukin?17 inhibition:role in psoriasis and inflammatory bowel disease［J］.J Dermatolog Treat,2017:1?6.DOI:10.1080/09546634.2017.1329511.

［33］Puig L.The role of IL 23 in the treatment of psoriasis［J］.Expert Rev Clin Immunol,2017,13（6）:525 ?534.DOI:10.1080/1744666X.2017.1292137.

［34］Reddy H,Shipman AR,Wojnarowska F.Epidermolysis bullosa acquisita and inflammatory bowel disease:a review of the literature［J］.Clin Exp Dermatol,2013,38（3）:225?229;quiz 229?230.DOI:10.1111/ced.12114.

馮素英，Email：fengsy@pumcderm.cams.cn

中央級公益性科研院所基本科研業務費（2016ZX320014）；北京協和醫學院協和青年基金（3332016107）

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2017.09.024

2017?06?06）

（本文編輯：顏艷）