锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽治療骨質疏松癥的研究進展

高樂女 鐘兵 王勇

第三軍醫大學西南醫院中西醫結合科 風濕免疫中心，重慶 400038

骨質疏松癥是指因骨組織微結構破壞和低骨量為特征，導致骨質的脆性增加，進而導致易發生骨折的一種代謝性骨骼系統疾病，可分為原發性和繼發性兩種。該病患者的臨床癥狀主要為腰背疼痛、身長縮短、易發生骨折等，嚴重影響患者的身體健康及生活質量，現階段我國老年人中患病比例超過50%。目前治療方法有非藥物療法和藥物療法，非藥物療法包括飲食療法、健康教育、運動療法、改善生活習慣等，治療藥物有鈣劑及維生素D、抗骨吸收藥(雙膦酸鹽、降鈣素及雌激素等)、促骨形成藥(甲狀旁腺素)、雙重作用藥(鍶鹽)，以及中藥等。其中，雙膦酸鹽(bisphosphonates)是一種人工合成的焦磷酸類似物，可靜脈或口服給藥，因其具有強有力的破骨細胞抑制作用，臨床應用廣泛。锝亞甲基二膦酸鹽[ technetium[99Tc]methylenediphosphonate，99Tc-MDP] 注射液，商品名云克，是雙膦酸鹽的一種，其主要成分是锝經氯化亞錫還原后與亞甲基雙膦酸鹽形成的螯合物。利用锝在低價態時的價態變化，通過锝元素獲得或失去電子而不斷清除人體的自由基，保護超氧化物歧化酶活力，抑制病理復化物的產生，防止自由基對組織的破壞，同時锝元素能抑制白細胞游走，起到抗炎作用[1]；亞甲基雙膦酸鹽通過螯合金屬離子可降低膠原酶對軟骨組織的破壞作用，修復破骨逆轉病情[2]。現在被廣泛運用于各種原因引起的骨質疏松癥的治療中，取得了較好的臨床療效，現將近年來云克治療骨質疏松癥的實驗室研究及臨床運用做一綜述。

1 99 Tc-MDP治療骨質疏松的動物實驗研究

高克加等[3]對類固醇誘發的骨質疏松動物模型分組，并分別應用99Tc-MDP、中草藥方“骨密Ⅲ號”(炙黃芪、骨碎補、鹿角片、紅花等味藥為主要成分按不同比例配置而配制)、99Tc-MDP聯合骨密Ⅲ號治療，發現各治療組骨計量、腰椎骨密度、股骨頭骨密度、生物力學均較骨質疏松對照組有不同程度上升，說明上述各方法均能改善模型動物的骨質疏松各項指標，而以99Tc-MDP聯合骨密Ⅲ號最佳。然后該課題組在兔骨質疏松模型的基礎上，分別設立99Tc-MDP、“帕米膦酸二鈉”和“氨基雙膦酸鹽”治療組，治療16周后發現各治療組X 線攝片、CT 攝片、核素骨顯像半定量測定、骨密度(bone mineral density，BMD)測定、骨生物力學測定和血清骨堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BALP)、骨鈣素 (bone glaprotein，BGP)檢測結果均有改善(P<0.01)，但99Tc-MDP治療組的數據改善更明顯，說明亞甲基雙膦酸鈉經螯合微量元素99Tc 后，存在可降低骨骼脆性的價值[4]。其后課題組又通過肌肉注射地塞米松膦酸鈉注射液(DX) 誘導不同程度骨量減少的兔動物模型，并按骨量減少的遞增程度分為正常對照組、臨界骨量減少對照組、骨量減少對照組、骨質疏松對照組；臨界骨量減少治療組、骨量減少治療組、骨質疏松治療組共7組；各治療組均采用云克治療16周后發現治療前、后骨密度、核素顯像ROI比值、BALP、BGP比較均有效果(P<0.05)，同時病理組織學切片顯示骨質疏松治療組骨小梁較治療前有改善，而臨界骨量減少同骨量減少治療組的骨小梁接近于正常對照組。說明云克治療對不同程度的糖皮質激素誘導骨量減少都有治療效果，尤其在臨界期治療效果明顯[5]。其后課題組再次對兔骨質疏松動物模型分別行99Tc-MDP、阿侖膦酸鈉、骨康靈(炙黃芪、骨碎補、鹿角片、紅花等味藥為主要成分組成)、99Tc-MDP聯合骨康靈、阿侖膦酸鈉聯合骨康靈等中西藥物聯用的實驗分析[6]。之后分別就各組病理細胞學、骨形態計量分析、骨密度檢測、生物力學試驗、X 線攝片、CT 攝片、核素骨骼顯像ROI 的比值、BALP、BGP 檢測進行比較。結果以99Tc-MDP聯合骨康靈治療療效更明顯，提示合理的中西醫配伍、99Tc-MDP在體內具有保護過氧化歧酶(SOD) 的活力，可能通過抑制誘導單核破骨細胞前體分化，降低骨鈣流失，同時“骨康靈”的益氣活血、補肝腎壯筋骨，可促進骨修復。寧瑩等[7]將48只大鼠隨機分為空白組、陰性對照組、99Tc-MDP不同劑量治療組和陽性對照組，除空白組，其余各組給予地塞米松誘導骨質疏松，治療組分別予10、5、2.5 mg/kg99Tc-MDP，陽性對照組給予5 mg/kg MDP。實驗結束后剝離大鼠右側脛骨行顯微CT掃描，發現各劑量組的各項松質骨參數均有改善(P<0.05)，皮質骨厚度均較陰性對照組升高(P<0.01)。說明99Tc-MDP 能夠干預糖皮質激素誘導的大鼠骨微結構的改變，小劑量即有效，作用隨劑量增加而增加；99Tc-MDP 對皮質骨厚度的改善明顯優于MDP。

2 99 Tc-MDP在原發性骨質疏松癥中的運用

原發性骨質疏松是以骨量減少、骨的微觀結構退化為特征，骨脆性增加，易于發生骨折的一種全身性骨骼疾病。隨著人口老齡化的發展，原發性骨質疏松患者不斷增加，而絕經后骨質疏松是原發性骨質疏松中十分常見的一種。絕經后骨質疏松癥是指在絕經后婦女, 由于雌激素缺乏，繼發甲狀旁腺功能亢進，降鈣素分泌不足，從而導致骨量減少及骨組織結構變化, 使骨脆性增多易于骨折的一種代謝性疾病。張萌萌等[8]通過對102名絕經后骨質疏松患者采用99Tc-MDP治療，6個月后發現患者骨密度增加, 骨鈣素水平升高, 白細胞介素1 (interleukin-1， IL-1)、白細胞介素6 (interleukin-6， IL-6) 水平降低, 類胰島素樣生長因子I (international go federation-1，IGF-I)、類胰島素樣生長因子II (international go federation-2, IGF-II) 水平升高。說明99Tc-MDP可抑制絕經后骨質疏松患者骨量丟失, 提高成骨細胞活性,增加骨密度作用確切。趙海敏等[9]對40例絕經后骨質疏松患者予99Tc-MDP聯合利維愛治療后，發現BALP、IL-1、IL-6、雌二醇(estradiol, E2)較治療前明顯降低(P<0.01)，而骨密度明顯升高(P<0.01)。說明99Tc-MDP聯合利維愛能明顯改善骨代謝, 具有抑制破骨細胞活性，抑制骨量丟失, 增加BMD的作用。杜以武等[10]對231例絕經后骨質疏松患者進行99Tc-MDP治療，兩周后患者腰背疼痛及脛膝酸軟癥狀明顯緩解；1 個月后80%的患者自述骨痛癥狀消失；12 個月后BALP、BGP、腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α,TNF-α)、IL- 1、IL- 6均有降低而BMD有提高(P<0.01)，提示99Tc-MDP對骨生成區具有明顯的導向性，可進入骨組織參與骨代謝調節，具有抑制破骨細胞活性、抑制骨量丟失及增加BMD的作用。姜麗燕[11]對120例絕經后骨質疏松患者隨機分為口服維D鈣咀嚼片及骨化三醇膠丸和上述藥物聯合99Tc-MDP治療組，治療后每3月定期隨訪至1年，結果發現與常規治療組相比聯合治療組患者BMD更高，而BALP、IL-1、IL-6 水平則更低，療效更優。胡有忠等[12]對126 例老年女性絕經后骨質疏松癥輸注99Tc-MDP，發現該藥可顯著增加骨密度，降低骨代謝指標尿吡啶酚和升高血清骨鈣素(P<0.05), 有效率為92.9%。

老年性骨質疏松是原發性骨質疏松是在增齡衰老過程中發生的一種骨組織的生理性退變，表現為骨量明顯丟失，骨脆性增加的一種代謝性疾病。其嚴重后果是發生骨質疏松性骨折(脆性骨折)，給患者帶來生理、心理和經濟上的負擔。而99Tc-MDP運用能快速緩解疼痛，提高骨密度。羅莉等[13]對60 例老年骨質疏松患者隨機分為99Tc-MDP治療組和福善美對照組，兩組治療前后骨痛緩解率分別為83%和33%，認為99Tc-MDP是治療老年骨質疏松骨痛較有效的藥物。潘衛民等[14]將80例老年性骨質疏松癥患者隨機分為99Tc-MDP和阿侖膦酸鈉治療組，共時給予鈣劑及維生素D基礎治療。兩組治療后腰背痛均有緩解, 且BMD均有一定增加, 但99Tc-MDP組止痛起效快, 改善更顯著(P<0.05)，且以該組治療后6個月最為顯著(P<0.05)。提示99Tc-MDP可在短期內迅速緩解嚴重的老年骨質疏松癥疼痛, 增加BMD。彭燕等[15]將48例老年性骨質疏松患者隨機分為99Tc-MDP加鈣劑和仙靈骨葆治療組及鈣劑和仙靈骨葆對照組，治療組疼痛緩解總有效率更高，腰椎骨密度上升結果更佳(P<0.05)，提示鈣劑、仙靈骨葆膠囊加用99Tc-MDP在治療骨質疏松中療效確切，優于單用鈣劑及仙靈骨葆膠囊。高曉空等[16]將71例老年骨質疏松癥患者隨機分為鮭魚降鈣素聯合應用鈣劑組和99Tc-MDP聯合應用鈣制劑組，治療3個月后兩組骨密度較前均有提高，疼痛緩解有效(P<0.05)，但兩組比較無差異(P﹥0.05)，提示鮭魚降鈣素與99Tc-MDP均能有效緩解老年性骨質疏松癥骨痛并提高骨密度。李文亞等[17]將48例老年性骨質疏松患者隨機分為2組，在均給予鈣爾奇口服治療的同時，治療組聯合99Tc-MDP治療，6個月后發現治療組腰椎骨密度值與股骨頸骨密度值均明顯高于對照組，疼痛評分明顯低于對照組患者(P<0.05)，說明聯合使用99Tc-MDP注射液與鈣爾奇D 治療老年骨質疏松癥臨床效果顯著，可有效提高患者骨密度，緩解骨痛。潘衛民等[18]將99Tc-MDP聯合低頻脈沖電磁場與單純輸注99Tc-MDP、低頻脈沖電磁場及單獨使用阿侖膦酸鈉的骨質疏松癥患者對比，該方法能短期內迅速有效的緩解疼痛 (3月后疼痛改善有效率分別為67.7%、74.2%、93.5%、35.5%；治療6月后疼痛緩解的有效率分別為80.6%、77.4%、96.8%、61.3%，提高患者的骨密度(P<0.05)。

3 99 Tc-MDP在繼發性骨質疏松癥中的運用

繼發性骨質疏松癥是一種常見的全身性骨病。除了多數已知的內分泌紊亂，慢性炎癥的存在及免疫抑制治療，芳香化酶抑制劑、男性前列腺癌藥物去勢治療及減重手術等，都已成為繼發性骨質疏松癥的重要原因。而99Tc-MDP能提高甲亢、糖尿病、類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、腫瘤等多種疾病繼發的骨質疏松的骨密度，減輕骨痛，效果較好。朱鄖鶴等[19]將89例甲亢繼發骨質疏松患者在131I 治療甲亢的基礎上分別予常規口服鈣劑、活性維生素D3加用99Tc-MDP注射聯合治療和常規口服鈣劑加維生素D3治療。發現聯合治療組BMD 值較前增加，與對照組比較差異顯著(P<0.05)，提示99Tc-MDP 與鈣劑及活性維生素D3聯用，對甲亢繼發骨質疏松癥有較好療效。曹晉峰[20]將58例糖尿病并發骨質疏松癥患者，選用99Tc-MDP治療6個月后，患者疼痛明顯改善，腰椎、股骨頸和髖部骨密度增加，血清25-羥維生素D3水平升高，骨性堿性磷酸酶水平下降，甲狀旁腺素變化不明顯，療效顯著(P<0.05)。庫爾班江等[21]將52例類風濕關節炎繼發骨質疏松骨痛的患者給予99Tc-MDP治療后疼痛緩解有效率為90.3%，疼痛VAS評分較前降低。認為經正規治療，病情相對穩定的類風濕關節炎合并骨質疏松的患者，予補足鈣劑及維生素D3后仍有全身酸痛不適者加用99Tc-MDP效果更為理想。杜迅等[22]對30例系統性紅斑狼瘡繼發骨量減少及骨質疏松患者，隨機分為碳酸鈣D3片、阿法骨化醇膠囊口服對照組和上述口服藥基礎上加用99Tc-MDP治療組， 6個月后治療組患者腰椎(L1～L4)BMD 高于對照組，Ⅰ型膠原羧基末端肽(typeⅠ collagen carboxyl terminal peptide，CTX)水平低于對照組(P<0.05)。提示99Tc-MDP 能夠降低系統性紅斑狼瘡繼發骨量減少及骨質疏松患者的CTX 水平，其聯合碳酸鈣D3、阿法骨化醇治療系統性紅斑狼瘡繼發骨量減少及骨質疏松有一定療效。孫建民[23]對50例絕經后乳腺癌繼發骨質疏松患者隨機分成99Tc-MDP治療組和鈣爾奇口服對照組，治療6 個月后99Tc-MDP組尺、撓骨B M D上升更明顯(P<0.05)。提示99Tc-MDP可提高乳腺癌繼發骨質疏松患者骨密度，對于不能應用雌激素治療骨質疏松的絕經后乳腺癌患者,99Tc-MDP無疑是很好的選擇。

4 99 Tc-MDP運用的安全性

雙膦酸鹽是一種強有力的破骨細胞抑制劑，在臨床使用已超過15年，對于骨質疏松癥、多發性骨髓瘤、骨肉瘤、乳腺癌骨轉移、轉移灶生長、病理性骨折等有很好的治療作用，但其可以導致頜骨壞死，這一現象稱為雙膦酸鹽相關性頜骨壞死。2003年Marx[24]首次報道了長期服用唑來膦酸(商品名: 擇泰) 的患者出現下頜骨壞死的病例。近年來，隨著這類藥物的廣泛使用，由其導致的下頜骨壞死的病例報道也逐漸增多[25-27]。云克，做為雙膦酸鹽中的一種，其對骨組織具有良好的靶向性，用藥后24 h內99% 以上的體內存留藥物集中于骨，直接發揮治療作用：降低溶骨細胞因子水平，抑制破骨細胞活性，降低由破骨細胞造成的骨吸收、骨形成高轉換狀態。從而達到抑制骨破壞、增加骨密度，修復骨侵蝕，恢復關節功能，緩解骨痛癥狀，其余部分能迅速以原型經腎排出，安全性高。Zhao等[28]對卵巢切除誘導的骨質疏松模型應用99Tc-MDP 治療研究，同時對比了兩種雙膦酸鹽引起下頜骨壞死的風險，結果顯示，99Tc-MDP 促進BMMSC 骨源細胞分化，但不抑制Treg 細胞，不激活Th17 細胞，不會引起下頜骨壞死相關性疾病。

云克是由微量元素锝和亞甲基二膦酸鹽組成，具有穩定的P-C-P 鍵，對骨組織有良好的靶向性，進入體內后被骨生成區和帶有炎癥的骨關節和軟骨迅速攝取、蓄積，具有抑制破骨細胞活性及修復破骨的作用[29]。云克靜脈運用，具備了靜脈應用雙膦酸鹽治療骨質疏松疼痛的優點(給藥方便、依從性好、安全性高、起效快、療效優)，多途徑發揮其藥理作用，能抑制骨吸收、改善骨質量、提高各個部位的BMD、減低骨折風險，促進成骨，緩解骨痛。無疑是各種類型骨質疏松癥治療的一個較好的選擇。