唑來膦酸鈉對高轉換患者椎體成形術后椎體再骨折發生率影響因素的相關性分析

吳鵬 王博 劉康 史曉林*

1.浙江中醫藥大學，浙江 杭州 310053 2.浙江省新華醫院，浙江 杭州 310005

骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是以骨量低下、骨微結構損壞而導致骨脆性增加、易發生骨折的全身性骨代謝疾病。骨質疏松最早影響骨松質的結構，使骨小梁變細、變薄；椎體大部分是由骨松質組成，椎體壓縮性骨折是骨質疏松的嚴重并發癥，保守治療會引起患者急慢性腰背部疼痛，身高變矮、駝背等[1]；椎體成形術是保守治療療效欠佳的骨質疏松性椎體壓縮性骨折的常用微創手術方法，是安全有效的[2]；其20世紀80年代首先由法國醫師Galibertb[3]報道，后越來越廣泛應用到各種原因引起的椎體壓縮性骨折[4]。然而隨著椎體成形術在臨床上的廣泛應用，術后再發骨折的問題出現，骨折率甚至可達10%以上[5,6]，引起骨科界的關注。唑來膦酸能抑制破骨細胞的活性、抑制骨的吸收，阻止骨量丟失，對椎體成形術后降低椎體再骨折療效如何呢？筆者研究應用雙膦酸鹽——唑來膦酸鈉藥物干預骨質疏松性骨折椎體成形術后再骨折發生狀況，并探討再骨折發生的可能成因及其相關影響因素的分析。

1 材料和方法

1.1 臨床資料

1.1.1病例來源：本研究選取2012年7月至2014年10月在我院行PKP的282名女性骨質疏松骨折患者，完成統計270名，年齡56～70歲，中位數64歲。治療組為術后在抗骨質疏松基礎治療的基礎上再應用唑來膦酸鈉治療患者155例，中位數65歲，其中連續2年使用唑來膦酸鈉者64例為治療A組，中位數64歲；僅在第1年使用唑來膦酸鈉者為治療B組，中位數65歲；術后只采用抗骨質疏松基礎治療者115例，中位數63歲，為對照組。兩治療組與對照組年齡比例經統計學分析，差異無統計學意義，P>0.05。

1.1.2納入標準：①女性；②年齡50～70歲；③絕經時間≥1年；④患者有胸腰背疼痛病史，T值≤-2.5，符合骨質疏松癥診斷標準；⑤經核磁共振明確診斷為骨質疏松性椎體壓縮性骨折[7]。

1.1.3排除標準：①對骨量有影響的其他系統疾病，如類風濕性關節炎[8]、糖尿病[9]、卵巢切除術后[10]、甲狀腺[11]疾病等；以及服用激素治療者。②不能配合治療觀察者，如患有精神病、老年性癡呆、聾啞等。

1.1.4脫落標準：調查期間使用其他抗骨質疏松藥物，如其他雙膦酸鹽、雌激素、降鈣素等；因疼痛而長期服用消炎止痛藥物；椎體成形術后出現骨水泥泄露[12,13]；觀察期間因再發骨折而行椎體成形術治療者。

1.2 調查方法

術前3 d行骨密度測定、抽血檢測β-膠原特殊序列(β-CTx)和總Ⅰ型膠原氨基酸延長肽(t-P1NP)、術后1周評估VAS評分及生活質量SF-36評分；術后1年、2年回訪記錄患者唑來膦酸鈉使用次數及再發椎體骨折情況，并再次行骨密度測定、骨轉換指標檢驗、疼痛VAS、SF-36評估。

1.3 觀察指標及判定標準

骨質疏松行椎體再骨折判定標準：輕微外力級可出現局部疼痛明顯，活動受限，休息及保守治療癥狀不能緩解者，經X線、CT、MRI證實有新發骨折；骨密度由我院雙能X線骨密度度測量；骨轉換指標由杭州迪安醫學檢驗中心采用電化學發光法檢測血清所得，女性參考標準: t-PINP絕經前<58.59ng/mL，絕經后<73.87 ng/mL，β-CTx 絕經前<0.573 pg/mL，絕經后<1.008 pg/mL；疼痛評分采用VAS評分，分0～10共11等級，0級表示無痛，4級是疼痛但不影響睡眠，7級是疼痛影響睡眠，10級劇痛無法忍受；生活質量采用SF-36評分，共11個維度，36項，每項由0～5分計算。

1.4 統計學處理

2 結果

本研究從再骨折發生、骨密度、骨代謝轉換率、疼痛、生活質量4個不同方面來評估椎體成形術后使用唑來膦酸鈉的療效。

2.1 再骨折發生

使用唑來膦酸鈉治療組及VD、Ca基礎治療對照組術后再骨折情況見如下表1。

表1 術后再骨折發生情況Table 1 The rate of fracture recurrent after operation

1年內，治療A組骨折率9.38%，治療B組骨折率8.79%，經卡方試驗分析，P>0.05；兩治療組與對照組比較，均能降低骨折發生，經卡方試驗分析，差異均有統計學意義，P<0.05。1～2年間，治療A組與B組比較，更能降低骨折發生，經統計學分析，P<0.05，差異有統計學意義。治療B組與對照組比較，能降低骨折發生，經統計學分析，差異不存在統計學意義，P>0.05。組內自身比較，治療A組第2年較第1年更可降低骨折發生，差異有統計學意義，P<0.05。

2.2 骨轉換指標

t-PINP、β-CTx是骨細胞的代謝產物，t-PINP是成骨細胞活性的特異標記物，β-CTx是破骨細胞活性的特異標記物。使用唑來膦酸鈉治療組及VD、Ca基礎治療組術后骨轉換指標變化見如下表2。

表2 骨轉換指標Table 2 Marker of bone turnover

椎體成形術前3天各組檢驗數據差異無統計學意義，P>0.05。1年后治療A組、治療B組t-PINP值均升高，無明顯差異，無統計學意義，P>0.05，對照組t-PINP值降低，治療組與對照組比較，亦無顯著差異，P>0.05；治療A組與治療B組β-CTx值均降低，無顯著差異，P>0.05；對照組β-CTx值升高，兩治療組與對照組比較，差異均存在統計學意義，P<0.05；

2年后，治療A組、治療B組t-PINP值均升高，無明顯差異，P>0.05，對照組t-PINP值降低，治療組與對照組比較，亦無顯著差異，P>0.05；治療A組與治療B組比較，β-CTx降低，差異有統計學意義，P<0.05；對照組β-CTx值升高，治療B組與對照組比較，差異均存在統計學意義，P<0.05；組內自身對照，治療A組1年內與1～2年間比較，β-CTx降低，差異有統計學意義，P<0.05，治療B組1年內與1～2年間比較，差異無統計學意義。

2.3 骨密度

唑來膦酸鈉治療組及VD、Ca基礎治療組術后骨密度T值變化見如下表3。

表3 骨密度T值變化Table 3 Chang of T score of bone mineral density

術前3 d各組骨密度值無明顯差異，經T檢驗分析，P>0.05；1年后，治療A組骨密度值提高1.61%，治療B組提高1.29%，兩組差異無統計學意義，P>0.05；對照組骨密度值提高0.32%，與治療A、B組比較，差異均存在統計學意義；2年后，治療A組骨密度值提高3.53%，治療B組骨密度值提高1.61%，對照組骨密度值提高0.64%，治療A組與治療B 組、治療B組與對照組比較，差異均存在統計學意義。組內自身比較，治療A組、治療B組1年內與1～2年間差異存在統計學意義。

2.4 疼痛VAS評分

使用唑來膦酸鈉治療組及VD、Ca基礎治療對照組術后疼痛情況見如下表4。

表4 疼痛VAS評分Table 4 VAS score on Pain

術后1周，各組疼痛VAS評分無明顯差異，經T檢驗分析，P>0.05；1年后，治療A組疼痛VAS評分減低21.57%，治療B組減低23.08%，對照組減低11.54%，治療組間差異無統計學意義，P>0.05；兩治療組與對照組比較，差異均存在統計學意義，均有P<0.05；2年后，治療A組疼痛評分減低39.22%，治療B組減低28.85%，對照組減低17.31%，治療A組與治療B組比較，可更顯著降低疼痛，P<0.05；治療B組與對照組比較，差異也存在統計學意義，P<0.05。

2.5 生活質量SF-36評分

使用唑來膦酸鈉治療組及VD、Ca基礎治療對照組術后生活質量情況見下表5。

表5 生活質量 SF-36評分Table 5 SF-36 score on living quality

術后1周，各組生活質量 SF-36評分無明顯差異，經T檢驗分析，P>0.05；1年后，治療A組生活質量評分提高3.667%，治療B組提高3.96%，對照組提高0.31%，治療組間差異無統計學意義，P>0.05；兩治療組與對照組比較，差異均存在統計學意義，P<0.05；2年后，治療A組生活質量評分提高8.06%，治療B組提高3.96%，對照組骨提高1.25%，治療A組較治療B組比較，可更顯著提高生活質量評分，P<0.05；治療B組與對照組比較也存在顯著差異，P<0.05。

3 討論

據世界流行病學調查，世界有近2億人患骨質疏松，居各種多發病、常見病的第7位。絕經后婦女由于雌激素的缺乏及老年人群代謝緩慢更易發生骨質疏松癥。據統計，全球每3秒發生1次骨質疏松性骨折[14]。骨折后疼痛并伴功能受限嚴重影響其生活質量，生活能力的減退不僅會加速機體退化、加重骨質疏松，而且在精神情緒方面帶來諸多消極的影響，如焦慮、抑郁等精神疾病，破壞人與人之間的正常關系及社會角色[15]；同時給家庭和國家醫療保健預算增加負擔[16]。保守治療需要患者長期臥床休息，限制了正常的生命活動及肢體的生理功能，減弱骨代謝的活性，加重骨質疏松程度；且肺炎、褥瘡、焦慮等疾病發生率大大提升，存在諸多不利因素。在臨床中，保守治療因眾多風險因素不受推崇。手術治療常選用微創的椎體成形術，是一種耐受、時間短、療效顯著的微創手術治療方案，術后能迅速減輕患者疼痛，及早恢復肢體生理功能活動。有學者研究，椎體成形術后3 d即可明顯緩解疼痛、提高生活質量。另有不少學者認為椎體成形術后患者病椎高度滿意，疼痛緩解。在臨床中，骨質疏松性椎體壓縮性骨折更多選擇椎體成形術進行治療。

椎體成形術可以解決現有骨質疏松性椎體骨折的問題，但術后椎體再發骨折的問題一直困擾著骨科界。再次行椎體成形術固然可以，但這樣會增加患者的經濟負擔。研究預防椎體成形術椎體再發骨折，許多學者得出不同結論。李智斐等[17]對264例行椎體成形術病例回顧性分析后認為，骨水泥滲漏與PVP后再發骨折無明顯相關性，骨質疏松可能是引發椎體成形術后再骨折的一個主要因素。張志剛[18]選擇骨轉換抑制藥和中成藥聯合干預，6個月后骨密度顯著提高，骨折率未見明顯降低，需要更長時間的臨床觀察進一步研究。膦酸鹽在體內對羥基磷灰石有高度的親和性，能選擇性的迅速和骨礦物質結合，直接、間接地抑制骨的吸收，阻止骨量丟失。直接性表現為雙膦酸鹽進入破骨細胞后間接阻斷細胞內信號轉導通路，抑制破骨細胞前體向骨骼表面游走和募集，最終抑制破骨細胞的分化、增殖和成熟；對成熟的破骨細胞，雙膦酸鹽可誘導其凋亡，失去黏附能力。間接性表現為雙膦酸鹽作用于成骨細胞，抑制其分泌破骨細胞刺激因子或是促進其分泌成骨細胞抑制因子，從而抑制骨的吸收。雙膦酸鹽與骨有高度的親和力，抑制破骨細胞對骨小梁的溶解和破壞。雙膦酸鹽能抑制破骨細胞的活動、增加骨強度、減少骨量丟失。

本研究中，筆者觀察270例行椎體成形術女性患者2年內不同組間再骨折發生率、骨轉換指標、骨密度、疼痛、生活質量的變化差異，探索唑來膦酸鈉能否降低術后再骨折發生及再骨折發生與骨密度、骨轉換等的關系。椎體成形術后應用唑來膦酸鈉治療后骨折再發生明顯降低，骨密度提升，骨轉換率下降，這可能與唑來膦酸鈉獨特的雙氮咪唑環側鏈, 使其可以與骨表面牢固結合，很少脫落, 并強效抗骨吸收有關聯；而在連續使用后，這種結合能力持續性更強，在第2年有邊際效應，使得再骨折顯著降低、骨密度顯著提升、骨轉換率顯著下降。另外，再骨折發生率、骨密度、骨轉換指標與疼痛、生活質量改善的時間上有很大相關性，這可能是應用唑來膦酸鈉治療后通過提升骨密度、降低骨轉換率而降低椎體再骨折的發生，減少骨量丟失緩解疼痛，從而逐步提高生活質量。唑來膦酸鈉可降低骨折發生、提高骨密度、降低骨轉換、緩解疼痛、提高生活質量，連續使用療效更佳；而術后更長時間的干預有效性及安全性，還需臨床更多的隨訪觀察。