肌少癥、骨質疏松癥的關系及研究進展

楊麗君 吳永華 張俐

南京醫科大學附屬蘇州醫院，江蘇 蘇州 215000

人口壽命的延長不可避免的導致了慢性退行性疾病發病率的增長，尤其是與肌肉骨骼系統相關的疾病。肌少癥和骨質疏松癥是影響老年人群的常見疾病[1]，是危害老年人健康的一種病理狀態，使得老年人的生活質量大打折扣[2,3]。他們都與重要疾病的發病率相關，因此導致相當大的衛生和社會成本[4]。骨質疏松癥是一種普遍的疾病，影響著世界上各個種族和人群，尤其是老年婦女。它以骨量減少和骨組織微結構破壞為特征，由此增加骨折的風險。肌少癥被認為是老年人功能受限和運動依賴的主要原因之一。有研究指出，肌纖維大小和數目的減少，尤其Ⅱ型纖維的優先丟失與增齡相關的肌肉萎縮相關。肌量減少影響了平衡，導致身體搖晃增加，從而增加了跌倒風險。機體跌倒、骨折后導致骨質無法承受負重，最后由肌肉來承受，并隨后導致肌肉的損傷[5]。當面臨對發病率和死亡率有潛在的災難性影響的急性事件時，與年齡相關的骨骼和肌肉的減少達到頂點[6]。因此，弄清肌肉和骨骼之間的相互關系并進行有效的干預、治療，可以打破這種惡性循環，更有效地減少跌倒和骨折率。本文將結合國內外研究對兩者概念、發病機制、臨床表現、評估標準、干預及治療等之間的相關關系以及相關研究進展進行一一綜述。

1 概念

隨著社會人口老齡化的到來，與增齡相關的肌肉骨骼系統疾病越來越受到關注。2014年，中國骨質疏松癥診斷標準專家共識指出[7]骨質疏松癥是以骨量減少，骨質量受損及骨強度降低，導致骨脆性增加、易發生骨折為特征的全身性骨病。骨質疏松癥已明確定義，而肌少癥的研究起步較晚，且目前尚無統一的定義標準。1989年“肌少癥”由Irwin Rosenberg首次提出，泛指增齡性的肌量減少和肌力下降，隨著對肌少癥認識的演變，歐洲肌少癥工作組、亞洲肌少癥工作組、國際肌少癥工作組相繼進行定義，2011年國際肌少癥工作組[8]將其定義為“與增齡相關的進行性、全身肌量減少和/或肌強度下降或肌肉生理功能減退”。有學者指出，肌少癥和骨質疏松癥是年齡相關的肌肉和骨骼數量和質量的下降，具有相同的病理生理基礎，對老年人的健康具有相同不良影響。最近，專家建議給肌少癥和骨質疏松癥一個更具包含性的命名，比如“運動障礙綜合征”，它集發病機理于一體，且可將這兩種疾病作為一種疾病來治療[9]。Binkley等[10]在2009年提出“肌少-骨量減少癥”、“肌少-骨質疏松癥”的概念，前者指骨量減少且伴肌肉質量和/或功能低下，后者指存在骨質疏松癥的臨床或骨密度診斷且伴肌肉質量和/或功能低下。這一概念可期望有助于鑒別骨折高危人群，從而合理應用非藥物治療以及藥物治療，最終增強骨骼和肌肉功能，降低不良事件發生的風險。

2 發病機制

肌少癥與骨質疏松癥相互影響、緊密關聯的機制比較復雜，包括肌肉收縮力學負荷對骨骼機械力的影響，以及肌肉與骨骼間復雜精密內分泌調控的生物學機制[11-13]。

力學調控系統假說描述了肌肉收縮作用直接對骨骼提供了一個機械刺激，促進了骨生成[14]。在老年人群中，肌肉萎縮的地方不再能對骨骼形成有效的機械刺激，因而激活“停止使用模式”，導致了骨小梁生物力學能力的丟失，據Fielding等[8]表示，50歲后骨量大約以0.6 kg每10年的速度減少。在60歲之后，在骨內膜骨吸收增加，骨膜附件薄弱導致皮質萎縮，導致對垂直、扭轉、彎曲的抵抗力降低。與此同時，骨小梁高代謝轉換會導致水平骨小梁吸收和垂直骨小梁稀疏[15]。如此重要的骨量損失改變了肌肉的生物力學特性，導致肌肉形態和功能變化。

肌肉與骨骼均具有內分泌功能，受多種因子共同調控，關系密切。如一些內分泌激素(生長激素、胰島素樣生長因子-1、糖皮質激素、雄激素、雌激素等)、生長因子(胰島素樣生長因子-1、成纖維細胞生長因子-2、肌肉生成抑制素等)、細胞外基質分子(酸性分泌蛋白、金屬蛋白酶-2等)、炎癥細胞因子(白介素-6、白介素-7等)、維生素 D等[16]，其中肌肉生成抑制素、白介素-6、白介素-7對骨骼肌肉系統的分解發揮著重要作用，其余因子對骨骼肌肉的合成發揮著重要影響。

此外，有研究指出，肌纖維大小和數目的減少，尤其是Ⅱ型纖維的優先丟失與增齡相關的肌肉萎縮相關，且骨質疏松患者Ⅱ型肌纖維萎縮優先發生并廣泛存在，與骨量丟失的程度成正比[17]。Ⅱ型纖維的丟失顯著影響肌肉含量及強度，引起機體平衡能力減弱、步速減慢、身體搖擺性增加，從而增加跌倒風險。研究同時表明GH/IGF-1/PI3K/Akt信號通路也參與了骨質疏松性相關肌肉減少癥的發生[17]。

由此可見，肌肉與骨骼受許多共同因素調控，最終導致老年人肌少癥與骨質疏松癥患病率顯著增加，且常常共同存在。

3 臨床表現及評估標準

3.1 肌少癥

肌少癥缺乏特異的臨床變現，患者可表現為：活動能力下降，日常動作(如行走、坐立等)完成困難，甚至導致平衡障礙、易跌倒等；肌肉數量減少，易發生骨質疏松癥或骨折；肌肉功能減退，活動及握力明顯下降。肌少癥的診斷有賴于對肌肉質量、力量和體力活動能力的綜合評估[18]。通常，可采用雙能X線掃描法(DXA)(臨床常用)[19]、計算機斷層掃描(CT)、磁共振成像(MRI)、生物電阻抗法(BIA)測定人體成分來評估肌肉質量，以此了解肌肉數量的多少。通過握力測量(最簡單有效)[20]、膝彎曲/伸直試驗等評估肌肉力量，以此測量力量的大小。簡易體能狀況量表(SPPB)(如測定日常步速、觀察平衡能力及坐起站立的時間)來評估體力活動能力。亞洲肌少癥工作組、歐洲肌少癥工作組、國際肌少癥工作組對“肌少癥”的診斷標準尚不一致。目前亞洲肌少癥工作組推薦的各指標診斷截點[18]：肌肉質量以ASMI(四肢帶肌的質量kg/身高2m2)為指標，用DXA法測定的男性女性的截值分別為7.0 kg/m2，5.4 kg/m2，用BIA法測定的男性女性的截值分別為7.0 kg/m2，5.7 kg/m2。肌肉力量以握力為指標，男性女性截值分別為26 kg，18 kg。體力活動能力以日常步速為指標，截值為0.8 m/s。當我們通過相應測量所得的數值低于以上數值時考慮肌肉減少癥。

3.2 骨質疏松癥

骨質疏松癥的臨床表現主要有周身疼痛、身高降低、駝背、脆性骨折及呼吸系統受影響等。世界衛生組織(WHO) 發布的骨質疏松癥診斷標準基于DXA的測定: 絕經后女性和50歲以上男性，骨密度值低于同性別、同種族健康成人骨峰值<1個標準差屬正常；1～2.5個標準差為骨量低下(骨量減少)；≥2.5個標準差為骨質疏松；骨密度降低程度符合骨質疏松診斷標準同時伴有一處或多處骨折為嚴重骨質疏松。張智海等[7]在2014年中國人骨質疏松癥診斷標準專家共識指出由于黃種人峰值骨量低于白種人等原因，中國老年學學會骨質疏松委員會(OCCGS) 推薦使用低于峰值骨量≥2個標準差，或者骨量丟失≥25%作為診斷標準。此外，國際臨床骨密度學會(ISCD)[21]及美國放射學院(ACR)[22]，建議腰椎QCT骨質疏松診斷標準：骨密度絕對值≥120 mg/cm3屬正常，介于80～120 mg/cm3為骨量減少，骨密度絕對值≤80 mg/cm3為骨質疏松。

3.3 肌少-骨量減少癥、肌少-骨質疏松癥

目前國內外大量研究表明肌少癥與骨量減少、骨質疏松存在相關性。Pereira等[23]通過研究顯示與正常人比，肌少癥患者股骨頸骨密度顯著下降，髖部及股骨頸骨量顯著減少，具有統計學意義(P<0.05)。Verschueren 等[24]對679例來自英國曼徹斯特和比利時魯汶的40～79歲受試者進行的一項橫斷面研究，表明肌少癥患者骨質疏松的發生風險較無肌少癥者增加2倍(OR=3.0；95%CI=1.6～5.8)。李喜鳳等[25]對562例重慶醫科大學附屬第一醫院住院老年患者研究表明骨質疏松與骨骼肌減少存在性別差異，老年男性骨骼肌減少與骨質疏松存在明顯的相關性(P=0.002，OR=2.168)，而老年女性二者無明顯相關性。Go等[26]對年齡和體重指數進行了校正后，使用Logistic回歸分析結果顯示骨量減少或骨質疏松癥患者肌少癥風險顯著增加，比值比和95%可信區間分別是2.06 (1.07～3.96)、3.49 (1.52～8.02)。由上可見，肌少癥與骨量減少、骨質疏松彼此息息相關，這兩種疾病往往同時存在，在2009年，Binkley等[10]提出了“肌少-骨量減少癥”、“肌少-骨質疏松癥”的概念，前者是指骨量減少(T值<-1SD)且合并肌肉質量和/或功能低下，后者指存在骨質疏松癥的臨床或骨密度診斷(T值<-2.5SD)且合并肌肉質量和/或功能低下。由于種族等差異，國內外對肌少癥的診斷標準不同，因此對“肌少-骨量減少癥”、“肌少-骨質疏松癥”的診斷標準尚不一致。Wang等[27]和Buehring等[28]在進行“肌少-骨質疏松癥”相關的研究時采用的診斷標準便是滿足T值<-2.5SD同時分別滿足亞洲、歐洲肌少癥的診斷標準。

4 干預及治療措施

骨骼和肌肉是緊密聯系的，肌少癥和骨質疏松癥之間通常存在許多共同危險因素及發病機制。比如隨增齡激素(生長激素、性激素、維生素D等)、維生素D受體水平及活性、運動量等下降，營養狀態差，使得肌量、肌力、骨量下降，導致軀體平衡力、骨支撐力降低，增加跌倒、骨折、殘疾甚至死亡風險。因此對其進行運動干預、營養指導、藥物治療，有助于延緩肌少癥、骨質疏松癥的進展，改善不良預后。

運動可以提高骨量、肌量和肌力，改善肌肉控制、平衡及協調，降低跌倒甚至骨折風險，有助于防治肌少癥及骨質疏松癥[29-30]。運動的方式有很多種，如有氧鍛煉、阻力和力量鍛煉、全身振動鍛煉、多模式鍛煉等，老年人運動方式的選擇需要因人而異，運動前做好全面的評估，采用主動運動和被動活動，肌肉訓練與康復相結合的手段，達到增加肌量和肌力，改善運動能力和平衡能力，進而減少骨折的目的。

適當的營養補充、蛋白質和能量供給平衡作為多模式治療方案的一部分有助于預防或逆轉肌少癥[31]，富含鈣、低鹽和適量蛋白質的均衡膳食有助于預防和治療骨質疏松[32]。由于年長者代謝效率下降，因此蛋白質的合成需要較年輕人更高的蛋白質攝入量，目前推薦總蛋白攝入量應為1～1.5 g/(kg·d)，且可在飲食中加入營養均衡且富含亮氨酸的必需氨基酸混合物，以促進蛋白質合成[31]。鈣攝入可減緩骨的丟失改善骨礦化，我國老年人平均每日應補充的元素鈣量為500～600 mg，存在骨質疏松時，絕經后婦女和老年人每日鈣攝入推薦量為1 000 mg[32]。此外，應使用足以提高VitD水平至超過100 nmol/L的VitD補充劑量作為輔助治療[31]。

目前，用于骨質疏松癥的抗骨松藥物機制或以抑制骨吸收為主，或以促進骨形成為主，也存在一些多重機制的藥物，以提高骨量和骨質量，最終降低骨折風險。主要包括雙膦酸鹽類、降鈣素類、雌激素類、甲狀旁腺激素、選擇性雌激素受體調節劑類、活性維生素D及其類似物、鍶鹽、植物雌激素等[32]。此外，也已有多種藥物被證實可以延緩肌少癥進展、改善肌肉功能，包括[33-35]活性維生素D、睪酮、血管緊張素轉化酶抑制劑等等，尚有一些藥物仍在研究中。肌肉、骨骼由許多共同因素調控，因此，針對其共同的發病機制，把骨骼、肌肉作為一個整體，研制出相應的干預及治療性藥物是未來發展的方向。

5 小結

從基礎科學到臨床醫學，骨質疏松和肌少癥有許多共同之處。作為一個單獨的實體，骨骼和肌肉被稱為“骨骼肌肉單位”，即完整功能部件的組件不能單獨分析。因此，老年病人的治療必須同時包含骨質疏松癥和肌少癥的診治，盡管目前國內外研究已經取得了巨大的進展，證實了兩者擁有某些共同的發病機制，那么針對這些共同發病機制研究出有效的治療藥物將是未來主要面臨的挑戰。