RAS抑制劑的骨生物學作用研究進展

沙南南 李曉莉 王擁軍，4 張巖*

1.上海中醫藥大學附屬龍華醫院，上海 200032 2.上海中醫藥大學脊柱病研究所，上海 200032 3.上海理工大學醫療器械與食品學院，上海 200093 4.上海中醫藥大學康復醫學院，上海 201203

腎素-血管緊張素系統(RAS)常被所熟知的是其對人體水、電解質、體液平衡等的重要調控作用，與血壓密切相關。因此，RAS抑制劑是臨床常用的一類抗高血壓藥物，主要包括血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(ARB)。近來發現，RAS組分腎素(Renin)、血管緊張素原(AGT)、ACE、血管緊張素II(Ang II)、血管緊張素II的1型受體(AT1R)、2型受體(AT2R)等組分存在于局部組織，如骨骼、心臟、血管、腎、中樞、脂肪等[1]。體內、體外研究顯示，小鼠長骨、椎骨的松質骨部位、原代培養的骨細胞都表達有RAS組分[1,2]，相關藥理學研究也在不斷揭示RAS在骨代謝調控中的生物學作用[3,4]。本文綜述了RAS抑制劑對骨代謝尤其是骨質疏松癥作用的研究進展。

1 血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)

骨質疏松癥、高血壓、糖尿病是多發于老年人的主要慢性病，并且，高血壓、 糖尿病也是骨質疏松癥的高風險因素。由于ACEI通常用于治療高血壓、心力衰竭以及糖尿病并發癥，如糖尿病腎病[3,4]，因此，非常有必要研究這些藥物是否對骨代謝平衡有一定的干預作用。

前期臨床研究表明，ACEI干預能夠增加骨密度、減少骨折風險[5，6]。相對于未使用ACEI藥物福辛普利治療的絕經期高血壓女性，使用該藥物治療后，能夠有效抑制生理性的骨量減少[7]。英國實施的一個大型病例對照研究顯示，骨折風險的減少與ACEI的長期使用有關[5]，另在包含134例低至中度高血壓和恒定的骨密度的患者中所進行的開放性、前瞻性研究，發現使用ACEI藥物喹那普利治療，能夠提高血漿鈣和25-羥基維生素D水平[8]。具有ACE DD基因型的人群體內血管緊張素Ⅱ水平較高，但喹那普利的應用，可以顯著提高ACE DD基因型女性腰椎的骨密度(BMD)[8]。來自香港的研究小組進行了兩個大規模隊列研究，發現在香港居住的老年男性，ACEI使用者比未使用者的髖關節、股骨頸和腰椎有更高的BMD。同樣，女性ACEI使用者股骨頸的BMD也比非使用者顯著提高[9]。因此，以上臨床數據提示，ACEI的使用具有一定的骨保護作用。

然而，最近的一些臨床試驗數據，與以上結果存在一定矛盾。證據表明，ACEI的使用不能改變骨折的發生率和骨折風險[10]，甚至導致骨損失的進一步增強[4,11]。來自我國香港的相同研究組也提出，連續使用ACEI的女性患者，其髖關節和股骨頸的骨流失增多[12]。美國開展的針對男性的大樣本研究結果也支持這一理論，ACEI的使用和骨損失的增加是正相關的[4]。此外，日本所進行的另一項前瞻性研究顯示，ACEI的使用和日本老年人股骨頸的骨損失增加有關[11]。

同臨床研究結果相似，目前關于ACEI的骨生物學作用，體內動物實驗的結果也不盡一致。ACEI藥物依那普利(10～20 mg/kg,i.g.)對去卵巢大鼠[13]或自發性高血壓去卵巢大鼠[14]沒有任何骨保護作用；同樣，依那普利在推薦的治療高血壓劑量下(0.4 mg/kg, i.p)，也沒有引起雌性Wistar大鼠骨密度或者股骨形態學參數的顯著變化[15]。另一個ACEI藥物莫西普利，當單獨給予10 mg/kg的口服劑量，對去卵巢大鼠或假手術組大鼠的松質骨部位無明顯影響，但它也并不妨礙17β-雌二醇的骨保護作用[16]。盡管依那普利能夠有效改善自發性高血壓小鼠骨質疏松癥[17]，卡托普利(1.5 mg/kg)增加去卵巢大鼠腰椎(L4)骨小梁面積、增加L5的斷裂應力和彈性模量等生物力學性能[18]，然而，我們最近的研究結果表明，卡托普利(10 mg/kg, i.g)顯著提高1型糖尿病小鼠血清抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRAP 5b)水平，并有降低松質骨BMD、損傷脛骨近端、股骨遠端松質骨微結構的趨勢[3]。同樣，使用培哚普利(3 mg/(kg·d), i.g)干預10周，能顯著降低動物股骨遠端干骺端BMD[19]。

Ang II對骨組織能夠產生顯著不利影響，而ACE是產生Ang II的主要代謝酶，這似乎與ACEI類藥物不能改善甚至加快人和動物的骨損失存在明顯地矛盾。由于ACE水平的微量變化影響緩激肽的能力遠強于對Ang II產生水平的影響，換句話說，相對小的ACE水平改變更多的是影響緩激肽系統[20]，而已有研究顯示，緩激肽可刺激骨吸收，降低成骨功能，減少骨密度[12]。另一個可能的原因，雖然短期ACEI治療與Ang II水平降低有關，但是，一些證據表明長期的ACEI干預會導致Ang II朝向基線水平回升的現象，即所謂的“血管緊張素轉化酶逃逸現象”[12]。這種整合反饋機制還沒有得到充分的證明，需要進行更多的研究去闡明?？傊?，ACEI干預對骨健康存在潛在的風險，當進行降壓治療、糖尿病并發癥治療時，特別是對伴有骨量減少、骨質疏松癥的絕經后女性，應用ACEI類藥物需要警惕其對骨代謝的影響[16]。

2 血管緊張素受體拮抗劑(ARB)

ARB類藥物與ACEI藥物的臨床適應癥較為一致。在美國，通常當患者對ACEI藥物耐受性較差時,會選擇使用ARB藥物，因此，使用ARB藥物干預的人群較少[4]，而關于ARB與骨密度相關性、與骨折風險相關性的臨床研究報道較少[10]。從已有的臨床和動物研究結果分析來看，ARB對骨功能的影響存在一定的不確定性。

加拿大安大略省進行的一項采用傾向性評分匹配的回顧性隊列研究，探討高血壓老年患者經ARB或ACEI干預后的骨質疏松性骨折風險，發現ARB與ACEI對髖部以及其它骨質疏松性骨折部位的影響沒有顯著差異[21]。另一項對參保并診斷為高血壓的人群進行的大型隊列研究表明，當采用ARB單一藥物干預，其對骨折發生的相對風險隨著用藥進程具有較好的改善作用[10]。然而，一項來自6個不同地區的針對社區老人開展的大樣本研究表明，ARB的使用對老年人骨損失沒有任何顯著影響[4]。

動物實驗結果也顯示，ARB對骨代謝的影響存在一定的矛盾。使用替米沙坦、奧美沙坦、或氯沙坦治療后，能減少去卵巢小鼠的骨損失[13]，減緩去卵巢大鼠骨密度的減少[22]，還能增加去卵巢大鼠股骨的骨強度、骨量和骨小梁的連接密度[23,24]。此外，替米沙坦通過維持PPARγ絲氨酸112位點磷酸化，有效阻斷噻唑烷二酮的抑成骨活性，從而，抑制噻唑烷二酮誘導的骨損失[25]，而且，替米沙坦還能夠促進小鼠模型的骨折愈合[26]。然而，一些研究報道顯示，ARB對正常雌性大鼠[15]、2型糖尿病小鼠[25]、去卵巢大鼠[27]或者去睪丸大鼠[28]的骨特性沒有明顯作用。更為重要的是，研究發現ARB在某些動物模型上，可以導致動物骨損失的增多[17,29]。給轉基因高血壓小鼠以氯沙坦干預，導致小鼠低骨量表型的惡化[17]。我們的前期研究發現，1型糖尿病小鼠經氯沙坦干預后，由于代償性地激活骨組織RAS，主要表現為骨組織腎素、Ang II表達上調，因此，有增加骨量丟少和骨小梁微結構惡化的趨勢[29]。

3 展望

由于ACEI類藥物、ARB類藥物都會引起負反饋性的腎素表達上調，因此，兩類藥物都不能完全阻斷RAS級聯[30]。腎素表達增加能夠加速Ang I的轉換，并最終使Ang II生成增加，這在很大程度上限制了RAS抑制劑的療效[31]。同時，腎素還能夠通過與(前)腎素受體結合，引起Ang II非依賴性地組織損傷[32]。最近的體內研究顯示，腎素抑制劑有效保護去卵巢小鼠骨小梁[33]和腰椎[34]的損傷。因此，有必要進一步探索與單一的RAS抑制劑干預相比，是否ARB或ACEI與腎素抑制劑聯合使用，如阿利吉侖，對組織損傷(如骨質疏松癥)會產生更好的治療效果。

如本文所述，組織RAS在骨代謝的調控中起著關鍵作用。然而，在過去的10年里，一些研究提出另一支RAS臂的存在，即ACE2/Ang-(1-7)/Mas軸[35]。對ACE同源異構酶ACE2的發現，揭開了關鍵性活性肽Ang-(1-7)的存在及其酶合成途徑。Ang-(1-7)除了對已知的心血管、腎臟的作用外，發現其對多種不同的器官組織有廣泛的病理生理作用[36]。這個七肽物質通過與區別于AT1R、AT2R的G蛋白-偶聯受體Mas結合發揮作用[37]。研究顯示，ACE2/Ang-(1-7)/Mas軸能夠抵消ACE/AngⅡ/AT1軸產生的大部分組織損傷作用，尤其是在病理條件下[38]，例如心臟功能障礙、高血壓、降壓感受性反射功能障礙、內皮功能障礙、生殖功能下降、血栓生成增加等[36]。因此，在維持、調控骨代謝平衡過程中，RAS雙軸系統的網絡對話、交互作用有待進一步研究，這也將有助于更好理解骨代謝疾病的分子致病機制。