1例利奈唑胺致藥源性血小板減少癥的藥學監護

鄧英光 ，張紫萍，林 茵，郭秀彩

（1.廣東省廣州市第十二人民醫院，廣東 廣州 510620； 2.中山大學孫逸仙紀念醫院，廣東 廣州 510120）

1例利奈唑胺致藥源性血小板減少癥的藥學監護

鄧英光1，張紫萍1，林 茵2，郭秀彩1

（1.廣東省廣州市第十二人民醫院，廣東 廣州 510620； 2.中山大學孫逸仙紀念醫院，廣東 廣州 510120）

目的 探討臨床藥師在利奈唑胺致藥源性血小板減少癥個體化用藥和用藥監護中的作用。方法 分析1例肺部感染患者發生藥源性血小板減少癥的臨床資料，判斷可疑藥物與不良反應之間的關系，總結實施藥學監護的要點。結果 血小板減少癥是利奈唑胺所致嚴重藥品不良反應，其高危因素有高齡、治療周期長、聯用3種以上抗菌藥物及腎功能不全等。結論 臨床藥師參與藥學監護，可以促進臨床更加規范、合理地用藥，更好地體現個體化用藥及用藥監護。

利奈唑胺；血小板減少癥；臨床藥師；藥學監護；藥品不良反應

藥源性血小板減少癥是因某些藥物致使外周血中血小板計數減少(低于正常值)而導致的出血性疾病，當血小板計數低于100×109／L時可診斷為血小板減少癥，重癥為血小板計數低于 5.0×109／L[1]。利奈唑胺的常見不良反應有胃腸道癥狀、頭痛、皮疹等，最嚴重的為骨髓抑制，包括貧血、白細胞下降、血小板減少，尤其易發生于長時間治療、高齡及腎功能不全者。本研究中通過分析1例肺部感染患者使用利奈唑胺血小板減少癥的藥物治療，探討了利奈唑胺的藥學監護要點，以尋找臨床藥師深入臨床的切入點?，F報道如下。

1 病例資料

患者，男，79歲，因“反復咳嗽、咳痰、氣促2年余，發熱1天”入院。2年前診斷為“侵襲性肺曲霉病”，規律服用伏立康唑 200 mg，每12 h 1次治療；既往“腎上腺皮質功能不全”病史，規律予“甲潑尼龍6 mg、qm”治療；既往“高血壓”病史，規律服用卡托普利12.5 mg、每日3次及氨氯地平5 mg、每日1次控制血壓；既往“2型糖尿病”病史，使用“門冬胰島素”治療。1 d前，受涼后出現發熱，體溫38.5℃，咳嗽較前加重，伴流涕，為進一步治療而入院。入院體格檢查示，體溫37.1℃，脈搏90次／分，呼吸 24 次 ／分，血壓 116／68 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，雙肺呼吸音粗，可聞及少許濕羅音。輔助檢查，血常規示白細胞（WBC）19.37×109／L，血小板（PLT）201 ×109／L，中性粒細胞比例（NEUT%）94.5%；生化檢查示肌酐（Cr）134 μmol／L，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）37 U ／L，天門冬酸氨基轉移酶（AST）43 U ／L，白蛋白（ALB）28.2 g ／L，球蛋白（GLB）17.4 g／L；胸部 CT 檢查示雙肺多發結節、條索狀病灶，大部分結節灶與前相仿；右肺下葉基底少許炎癥，左肺下葉基底胸膜增厚。入院診斷：肺部感染；侵襲性肺曲霉菌?。宦宰枞苑渭膊?急性加重期)；腎上腺皮質功能減退；原發性高血壓（3級，很高危組）；2型糖尿病，糖尿病腎??；冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。

2 治療經過

入院后給予“美羅培南 0.5 g、q8 h靜脈滴注，利奈唑胺600 mg、q12 h口服”抗細菌感染治療，“伏立康唑200 mg、q12 h靜脈滴注”抗真菌感染治療，“甲潑尼龍6 mg、qm”替代治療，“丙種球蛋白、白蛋白”交替使用糾正低蛋白血癥治療，“卡托普利 12.5 mg、tid，氨氯地平5 mg、qd”降壓，以及“門冬胰島素 4 U、三餐前”降糖等治療，治療用藥期間密切關注血常規、生化等實驗室指標。

入院第 5 天復查血常規，WBC 7.54×109／L，紅細胞 計 數 （RBC）3.64×109／L，PLT 133×109／L，NEUT%85.1% ，血紅蛋白（Hb）106 g／L；第 10 天，WBC 5.57 ×109／L，RBC 3.47 × 109／L，PLT 73 ×109／L，NEUT%84% ，Hb 101 g／L。凝血常規、D－二聚體均正常，血小板降低，因利奈唑胺、美羅培南、伏立康唑均可致血小板減少，但首先考慮由利奈唑胺引起的可能性大，臨床藥師建議停用利奈唑胺，臨床醫師采納。停藥后第3，5天復查血常規示，PLT 分別為90×109／L 和 103×109／L，患者癥狀明顯好轉，病情平穩，出院。囑患者出院后1周后監測血常規，確定血小板恢復水平。出院診斷同入院診斷。

3 討論

3.1 利奈唑胺致血小板減少癥分析

不良反應因果關系：該患者既往無血小板減少史，使用利奈唑胺、美羅培南、伏立康唑、卡托普利、氨氯地平、甲潑尼龍等藥物治療10 d，出現血小板進行性減少。經臨床藥師分析發現，利奈唑胺、美羅培南、伏立康唑等均有可能引起血液系統不良反應，但以利奈唑胺發生率最高。美羅培南引起血小板減少的發生率低于0.1%[2]，伏立康唑致血小板減少不良反應鮮有報道。利奈唑胺血小板減少的發生率為2.4%[3]，其臨床試驗結果顯示，所致血小板減少發生率遠超預期，用藥療程超過2周時血小板減少發生率為 15.1% ～29.5%[4]。有研究結果顯示，利奈唑胺導致血小板減少癥的發生率分別為19.0%和31.3%[5]。臨床藥師建議，先停用血小板減少癥發生率較高的利奈唑胺，其他治療維持不變，且密切監測血常規，待血小板逐漸恢復正常水平。根據國家食品藥品監督管理總局《藥品不良反應報告和監測管理辦法》提出的標準，進行藥品不良反應因果關系判斷。1）血小板減少的發生與使用藥物有合理的時間關系；2）血小板減少癥是否符合該藥已知的不良反應類型；3）停藥或減量后，血小板減少癥是否消失或減輕；4）再次使用可疑藥品是否再次出現血小板減少癥；5）血小板減少癥是否排除可用并用藥的作用、患者病情的進展、其他治療的影響導致的血小板減少癥。5項均符合則可確診，符合前3項和第5項為很可能相關。因此，判斷是利奈唑胺致本例患者血小板減少癥的因果關系為很可能。

作用機制：利奈唑胺致血小板減少癥的作用機制尚不明確。研究表明，其致病機制與其他因素引起的血小板減少機制相似，主要有骨髓抑制和免疫介導，可能與骨髓抑制有主要關系[6]。利奈唑胺血藥濃度的升高與全血細胞計數減少呈正相關[7]，當患者體內利奈唑胺血藥濃度高于22.1 μg／mL時，血小板計數會有明顯下降。有報道利奈唑胺導致患者各類血細胞減少，表現為血小板計數下降伴血紅蛋白減少、網織紅細胞計數降低、幼紅細胞出現空泡，推測利奈唑胺可能導致巨核細胞成熟障礙[8]。同時，Bernstein等[9]推斷,利奈唑胺導致血小板減少的作用機制為藥物或其代謝產物與血小板表面膜蛋白結合形成免疫原性復合物，被IgG抗體識別并結合于Fab段，此IgG抗體－藥物－血小板復合物被網狀內皮細胞吞噬清除，最終導致血小板減少。

危險因素：對利奈唑胺導致血小板減少癥的相關風險因素進行統計學分析表明[5]，高齡(＞65歲）、血小板計數基礎值較低、療程較長（＞28 d）、聯用多種抗菌藥物等是高危因素，其中年齡和基礎血小板計數為獨立因素。同時，腎功能不全、低血清白蛋白水平也是高危因素[10]。利奈唑胺藥品說明書提示其相關的血小板減少表現為與療程相關，通常療程均超過2周。此患者使用利奈唑胺后第10天發生血小板降低，同時滿足上述因素(老年高齡患者、聯用3種以上抗菌藥物，以及低肌酐清除率、低血清白蛋白水平)，如 Cr 134 μmol／L，腎小球濾過率(eGFR)24.03 mL ／（min·1.73 m2），ALB 28.2 g ／L，GLB 17.4 g ／L，與文獻[5，11]報道結果一致。

3.2 建議

重視防治：使用利奈唑胺需監測血小板計數。為保障利奈唑胺用藥安全，應及早發現血小板異常并及時進行干預，可避免不良反應的發生。預防與治療利奈唑胺致血小板減少癥的措施包括，臨床使用利奈唑胺時應嚴格遵照適應證、藥品說明書的用法用量，按療程使用；對于存在風險因素的患者，尤其是老年、腎功能不全、多種合并用藥的患者，治療前及全程均應常規監測血常規，應每周進行全血細胞計數的檢查，尤其是用藥超過2周的患者；血小板計數基礎值低的患者應盡量避免使用，盡量避免與其他可致血小板減少癥的藥品聯用，確需聯用時應權衡利弊，臨床醫師和藥師注意監護。用藥期間一旦發現血小板計數顯著減少或有明顯出血傾向時須立即停藥[12]。對于使用利奈唑胺引起的輕度血小板減少癥患者，停藥后1～3周，其指標可上升并恢復至治療前水平，重度血小板減少癥必要時給予促血小板生成素、糖皮質激素并輸注血小板[13]。

加強藥學監護：本例患者為老年患者，存在腎功能不全、低血清蛋白血癥的情況，基礎疾病較多，合并用藥較多，予利奈唑胺第10天后出現血小板顯著減少，臨床藥師及時發現此情況，根據病情予以停用利奈唑胺，停用后患者血小板水平逐漸恢復正常。同時，還應注意及時與患者及其家屬溝通，宣教利奈唑胺引起血小板減少不良反應的相關知識，消除他們的緊張情緒，監護患者有無出血，如有皮膚瘀斑，牙齦出血、鼻出血，尿隱血、大便隱血等癥狀時應及時告知醫生，以便給予相應治療。

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Pharmaceutical Care of 1 Patient with Linezolid－Induced Thrombocytopenia

Deng Yingguang1,Zhang Ziping1,Lin Yin2,Guo Xiucai1
(1.Guangzhou Twelfth People′s Hospital,Guangzhou,Guangdong,China 510620; 2.Sun Yat－ Sen Memorial Hospital of Sun Yat－ Sen University,Guangzhou,Guangdong,China 510120)

Objective To investigate the role of clinical pharmacists in individualized drug use and medication monitoring of linezolidinduced thrombocytopenia.M ethods The clinical data of 1 patient with pulmonary infection and drug－ induced thrombocytopenia was analyzed,in order to judge the relationship between suspicious drugs and adverse drug reactions,and summarize the main points of implementation of pharmaceutical care.Results Thrombocytopenia was the severe adverse drug reaction induced by linezolid.The high risk factorswereadvanced age,long－term treatment,combined useof morethan 3 kindsof antibioticsand renalinsufficiency.Conclusion The clinical pharmacists participate in pharmaceutical care can promote more standardized and rational drug use in clinical,and better reflect individualized medication and medication monitoring.

linezolid;thrombocytopenia;clinical pharmacist;pharmaceutical care;adverse drug reaction

R969.3；R978.1

A

1006－4931(2017)23－0075－03

10.3969 ／j.issn.1006 － 4931.2017.23.025

鄧英光，大學本科，主管藥師，研究方向為抗感染臨床藥學，(電話)020－38665683。

2017－08－16)