骨科內(nèi)置物相關(guān)感染的研究進(jìn)展

李洪飛(LI Hong-fei),潘朝暉(PAN Zhao-hui)

(中國人民解放軍第89醫(yī)院，山東 濰坊 261021)

·綜述·

骨科內(nèi)置物相關(guān)感染的研究進(jìn)展

李洪飛(LI Hong-fei),潘朝暉(PAN Zhao-hui)

(中國人民解放軍第89醫(yī)院，山東 濰坊 261021)

骨科； 內(nèi)置物； 骨科內(nèi)置物相關(guān)感染； 醫(yī)院感染； 預(yù)防控制； 研究進(jìn)展

骨科內(nèi)置物主要包括骨折內(nèi)固定裝置和人工假體，患者一旦感染，若不能進(jìn)行及時(shí)有效的治療，可能會發(fā)展為慢性骨髓炎。內(nèi)置物相關(guān)性骨髓炎是關(guān)節(jié)置換和骨折固定的一個(gè)嚴(yán)重并發(fā)癥。在很多情況下，導(dǎo)致感染的細(xì)菌是人體永久或暫時(shí)性的菌群。內(nèi)置物相關(guān)骨髓炎僅與皮膚上少數(shù)細(xì)菌菌種有關(guān)，最常見的細(xì)菌是金黃色葡萄球菌，其導(dǎo)致急性感染的特點(diǎn)是發(fā)熱、局部腫脹和骨溶解。骨折內(nèi)固定材料主要為暫時(shí)性使用，骨折愈合后可以去除。人工關(guān)節(jié)主要替代不可逆的關(guān)節(jié)損害，用于治療骨關(guān)節(jié)炎或炎癥性關(guān)節(jié)炎[1]。內(nèi)置物植入體內(nèi)，機(jī)體容易發(fā)生細(xì)菌、真菌感染。骨折內(nèi)固定術(shù)后手術(shù)部位感染可致殘或?qū)е虏∷缆试黾覽2]。不同的骨折類型(閉合性或不同類型的開放骨折)骨折內(nèi)固定術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)為0.4%～16.1%[3]。在過去的幾十年中，很多新方法用于預(yù)防、診斷和治療假體周圍感染，但是隨著人工關(guān)節(jié)置換數(shù)量的增加，以及抗菌藥物耐藥，假體周圍感染有增加的趨勢[4]。假體周圍感染的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加，原因是人工關(guān)節(jié)置換增加，其次是由于假體的存在，有可能發(fā)生血源性感染[5]。假體周圍感染的快速診斷非常重要，延遲診斷可能導(dǎo)致人工假體不能保留[6]。本文將從危險(xiǎn)因素、分類、臨床表現(xiàn)、診斷和內(nèi)置物相關(guān)感染的治療進(jìn)行綜述。

1 骨科內(nèi)置物相關(guān)感染的危險(xiǎn)因素

內(nèi)置物相關(guān)感染主要是因?yàn)槲⑸镌谏锬?nèi)生長造成的[7]；手術(shù)時(shí)間>3 h者較手術(shù)時(shí)間短者感染率高，失血>1 000 mL增加感染的風(fēng)險(xiǎn)[8]；手術(shù)過程需要外科設(shè)備或金屬物，增加3%～6%感染風(fēng)險(xiǎn)[9]；骨科設(shè)備相關(guān)感染總發(fā)生率為0.5%～2%[10]；多切口、多部位手術(shù)的患者，如另外需要植骨供區(qū)，感染風(fēng)險(xiǎn)增加。據(jù)估計(jì)，游離骨移植供區(qū)并發(fā)癥發(fā)生率可達(dá)20%；與同一天手術(shù)相比，分期、分次手術(shù)感染率增加；年齡與感染率密切相關(guān)，年齡<20歲的患者感染率低于年齡≥20歲的患者；延長住院時(shí)間和營養(yǎng)不良可導(dǎo)致術(shù)后感染率增加[9]。分期手術(shù)患者，第二次手術(shù)后較高的感染率可能與第一次手術(shù)后身體狀況的改變有關(guān)[11]。失活的組織表面，加上器械和血腫，為細(xì)菌生長提供了理想的培養(yǎng)基，手術(shù)創(chuàng)傷所致組織損傷的活性細(xì)胞因子的釋放，影響機(jī)體對細(xì)菌的反應(yīng)。單獨(dú)的細(xì)菌感染較混合感染更常見，僅8.3%的術(shù)后感染患者同時(shí)存在革蘭陽性和革蘭陰性細(xì)菌感染[9]。

2 分類

2.1 骨折內(nèi)固定物相關(guān)感染分類 內(nèi)固定物相關(guān)感染根據(jù)發(fā)病機(jī)制可分為外源性、血源性和接觸性。外源性感染發(fā)生于圍手術(shù)期或穿刺過程中，如關(guān)節(jié)穿刺。人工關(guān)節(jié)置換手術(shù)后患者一生當(dāng)中均可能發(fā)生血源性感染[12]。骨折內(nèi)固定血源性感染發(fā)生率低于人工關(guān)節(jié)[13]。感染可根據(jù)手術(shù)和出現(xiàn)臨床感染的間隔時(shí)間進(jìn)行分類。早期感染通常由毒性強(qiáng)的微生物所致，如金黃色葡萄球菌，在內(nèi)置物植入3周內(nèi)診斷；延遲感染由毒力相對較弱的細(xì)菌，如凝固酶陰性葡萄球菌，時(shí)間是3～10周；晚期感染發(fā)生于置入內(nèi)固定物10周以后或者血源性感染或早期感染未充分治療[14]。

2.2 假體周圍感染分類 傳統(tǒng)的假體周圍感染分類包括早期感染(術(shù)后<3個(gè)月)、延遲感染(術(shù)后3～24個(gè)月)、晚期感染(術(shù)后>2年)[6]。但此分類方法不能用于治療方案的制定。考慮到治療的理念, Zimmerli等推薦用新的分類方法[15]，分類如下。(1)急性血源性：感染癥狀小于3周。(2)干預(yù)后早期感染：手術(shù)或關(guān)節(jié)穿刺后1個(gè)月內(nèi)感染。(3)慢性感染：感染癥狀持續(xù)大于3周，超過干預(yù)后早期感染。急性血源性假體周圍感染和術(shù)后早期假體周圍感染1個(gè)月內(nèi)通常可以保留內(nèi)置物[16]。相反慢性假體周圍感染，生物膜黏附于內(nèi)置物，不能用抗菌藥物消除，所以內(nèi)置物必須去除或更換[6，17]。

3 臨床表現(xiàn)

3.1 內(nèi)固定物相關(guān)感染臨床表現(xiàn) 93%的感染患者傷口有滲出[18]。內(nèi)置物相關(guān)感染的臨床表現(xiàn)多樣，不同的創(chuàng)傷或手術(shù)過程，不同的解剖部位、骨和周圍軟組織條件、細(xì)菌污染(創(chuàng)傷、手術(shù))和感染時(shí)間間隔，不同病原微生物的類型患者臨床表現(xiàn)不同。早期術(shù)后感染(小于3周)表現(xiàn)為持續(xù)的局部疼痛、紅斑、腫脹、傷口愈合不良、大的血腫、滲出和發(fā)熱。骨折內(nèi)固定術(shù)后傷口愈合不良應(yīng)高度懷疑早期感染，及早處理，第一步行清創(chuàng)術(shù)，目的是診斷和治療。延遲(3～10周)或晚期(≥10周)感染是由于低毒力的細(xì)菌感染，如凝固酶陰性葡萄球菌，也可能是因?yàn)樵缙诟腥局委煵粡氐姿拢缁颊邆谟喜涣迹瑑H進(jìn)行短期的抗菌藥物治療而未行清創(chuàng)術(shù)，早期感染的臨床表現(xiàn)被抑制，在以后的時(shí)間再次出現(xiàn)。延遲和慢性感染表現(xiàn)為持續(xù)的疼痛和/或局部炎癥表現(xiàn)，如紅斑、腫脹或間斷的流出膿液(竇道)。X線表現(xiàn)為延遲愈合，假關(guān)節(jié)形成，骨質(zhì)破壞或軟組織鈣化。

3.2 假體周圍感染臨床表現(xiàn) 源于血源性的急性假體周圍感染主要繼發(fā)于全身性感染，如膿毒癥、皮膚和軟組織感染、肺炎或小腸結(jié)腸炎[5]，僅1/3的患者為膿毒癥。然而也可發(fā)生于未出現(xiàn)臨床癥狀的菌血癥后，以關(guān)節(jié)疼痛為首發(fā)表現(xiàn)，無局部炎性表現(xiàn)。許多患者C反應(yīng)蛋白水平>75 mg/L[19]。最常見的病原菌是金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌和革蘭陰性桿菌[20]。早期術(shù)后假體周圍感染主要是外源性獲得的，發(fā)生于假體植入時(shí)或術(shù)后早期引流管拔除前。存在傷口滲出和裂開的患者感染機(jī)會明顯升高，局部感染表現(xiàn)為疼痛。在外源性葡萄球菌感染的假體周圍感染，體溫>38.3 ℃的僅占1/4，有膿毒癥表現(xiàn)的<10%[19]。具有急性感染表現(xiàn)的患者，不管假體植入后多長時(shí)間，癥狀持續(xù)時(shí)間較短時(shí)保留內(nèi)置物的可能性較大[6]。慢性假體周圍感染分為外源性或血源性感染。慢性血源性感染≥1個(gè)月，細(xì)菌獲得于圍手術(shù)期，主要由于低毒力病原菌感染所致，包括凝固酶陰性葡萄球菌和丙酸桿菌，通常導(dǎo)致低級的感染，診斷通常較晚。慢性假體周圍感染的特點(diǎn)是慢性關(guān)節(jié)滲出，由于炎癥或內(nèi)置物松動造成的疼痛，局部紅斑和局部體溫升高，偶爾出現(xiàn)間斷性或持續(xù)性竇道。特別是常規(guī)檢查C反應(yīng)蛋白和/或血沉在術(shù)后不能恢復(fù)正常，在較高的水平浮動。

4 診斷

急性細(xì)菌性骨關(guān)節(jié)感染的早期診斷和及時(shí)治療是避免并發(fā)癥的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[21]。目前有很多實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，如白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血沉、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原(PCT)、白介素等用于感染的診斷，但其缺乏特異性。細(xì)菌培養(yǎng)和組織學(xué)檢查診斷感染特異度相對較高，被譽(yù)為診斷細(xì)菌感染的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但是細(xì)菌培養(yǎng)的敏感性偏低(40%～60%)，且結(jié)果需要2～3 d才能獲得[22]。MRI可識別術(shù)后感染炎性軟組織和不正常的骨質(zhì)改變，可幫助細(xì)菌感染的診斷，但是作為一個(gè)篩查工具，其價(jià)格昂貴，且可能受到內(nèi)置物的干擾。近幾年，很多生物標(biāo)記物具有潛在的應(yīng)用價(jià)值，包括診斷局部和全身性感染，鑒別細(xì)菌、真菌感染和病毒感染綜合征或非感染，預(yù)測不同類型患者預(yù)后，加強(qiáng)抗菌藥物治療的管理。鑒別骨與關(guān)節(jié)無菌性炎癥、細(xì)菌感染非常重要，一旦骨與關(guān)節(jié)感染診斷成立，及時(shí)治療非常關(guān)鍵。延遲治療可增加患者痛苦，延長住院時(shí)間，影響預(yù)后，甚至危及生命。然而，及時(shí)診斷細(xì)菌感染仍舊是挑戰(zhàn)[23]，需具有高敏感性和特異性的生物標(biāo)志輔助診斷，同時(shí)指導(dǎo)抗菌藥物使用。目前，在非骨科領(lǐng)域有充分的證據(jù)支持PCT作為一個(gè)診斷感染和預(yù)測預(yù)后的指標(biāo)，具有高特異性[24]。骨科應(yīng)用相對較少，主要集中于關(guān)節(jié)和脊柱外科。X線片結(jié)果落后于臨床，但是在3 d內(nèi)可發(fā)現(xiàn)軟組織腫脹、丟失軟組織平面，急性細(xì)菌感染時(shí)，骨溶解可在感染7～14 d檢測到[25]。

5 治療

5.1 手術(shù)治療內(nèi)固定物相關(guān)感染 骨折感染的有效治療經(jīng)常需去除內(nèi)固定物，但因喪失穩(wěn)定性，可能產(chǎn)生反作用。早期喪失穩(wěn)定性，可能影響感染的進(jìn)程和骨缺損處骨的形成[26]。在保留內(nèi)置物的情況下，實(shí)施臨床干預(yù)促進(jìn)骨折愈合或許更有用的。骨髓炎仍是臨床難題，且結(jié)果難以預(yù)料，盡管多次清創(chuàng)和延長抗菌藥物的使用時(shí)間，治療仍經(jīng)常失敗。內(nèi)固定物相關(guān)感染的治療目的是骨折愈合和預(yù)防慢性骨髓炎。與假體周圍感染不同，根除感染不是內(nèi)固定物相關(guān)感染治療的主要目的，因?yàn)樯锬さ拇嬖诓挥绊懝钦塾希钦塾虾髮?nèi)固定物去除感染可以完全治愈。骨折的穩(wěn)定對于預(yù)防和治療內(nèi)置物相關(guān)感染非常關(guān)鍵[27]。保留穩(wěn)定的內(nèi)固定物，治療成功率為68%～100%[28]，此結(jié)果可能是由于使用不同的抗菌藥物導(dǎo)致的，因?yàn)榭咕幬飳τ谥委熒锬じ腥痉浅ｊP(guān)鍵。

外科手術(shù)治療的主要目的是清創(chuàng)和穩(wěn)定。清創(chuàng)獲取標(biāo)本行微生物和組織學(xué)檢查，另外，徹底清除膿液、壞死組織、死骨、膿腫膜和肉芽組織亦非常重要。若骨折仍然穩(wěn)定，并且患者無膿毒癥，內(nèi)置物可以保留，否則內(nèi)固定物必須去除，用另一個(gè)內(nèi)固定物或外固定架重新固定。慢性骨髓炎合并皮膚軟組織損害，則需聯(lián)合使用矯形重建進(jìn)行干預(yù)[29]。

5.2 假體周圍感染的外科治療 傳統(tǒng)的治療方法分兩步，首先清除壞死組織、骨水泥和所有假體材料；然后使用抗菌藥物治療，直至感染控制再次植入假體[30]。此方法損傷較大，且常導(dǎo)致功能不理想，逐漸開始使用創(chuàng)傷更小的治療方法，如一期清創(chuàng)更換假體和清創(chuàng)保留假體。若患者方法選擇不當(dāng)，失敗率很高，如有竇道形成或假體松動的患者行保留假體手術(shù)[31]。有學(xué)者總結(jié)不同類型假體周圍感染的治療方法[16]，包括4個(gè)治療方案：(1)保留假體；(2)一期更換假體；(3)二期更換假體間斷短期的間隔；(4)二期更換假體間隔長的間隔。根據(jù)此方法，患者只有急性血源性感染3周以內(nèi)和早期感染可以保留假體[15]，其他患者假體必須去除以獲得高的治愈率，所以快速診斷非常關(guān)鍵，上述診斷和治療方法已在相關(guān)文獻(xiàn)中[32]進(jìn)行報(bào)道。如果治療方案選擇適合，4種治療方法的治愈率超過80%[33]。不適合上述4種方法的患者，可以采取保守治療，將假體去除不再植入，或目前用的較少的方法——截肢。另外，對于風(fēng)險(xiǎn)太高的手術(shù)，可以選擇非手術(shù)治療，長期的應(yīng)用抗菌藥物進(jìn)行治療也是選擇之一[16]。

創(chuàng)傷最小的治療方式或許是最理性的選擇，因無對照組比較，不同治療方法的推薦只是基于序列研究和專家推薦。

5.3 抗菌藥物治療 由于抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，越來越多的細(xì)菌耐藥，細(xì)菌耐藥成為一個(gè)全球性的問題。與其他感染，如肺炎或尿路感染不同，假體周圍感染不會自愈，即便是長期使用抗菌藥物也可能治療失敗[34]。但若導(dǎo)致治療失敗的因素均考慮到，使用合適的抗菌藥物，很多假體周圍感染可以在保留假體的情況下治愈[35]。內(nèi)置物黏附的細(xì)菌存在于生物膜[36]，因生物膜內(nèi)低氧和低葡萄糖，細(xì)菌在生物膜內(nèi)處于靜止期，治療內(nèi)置物相關(guān)感染應(yīng)考慮到此特點(diǎn)。體外研究[37]發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)細(xì)菌具有最小殺菌濃度(MBC)，MBC在靜止期較對數(shù)形成期明顯升高。高的靜態(tài)MBC和黏附于表面的細(xì)菌效果不佳，預(yù)示著抗菌藥物治療內(nèi)置物相關(guān)感染的失敗。截止目前，僅有2種抗菌藥物對消滅生物膜內(nèi)細(xì)菌有效，如利福平對于生物膜內(nèi)的葡萄球菌，氟喹諾酮類對革蘭陰性桿菌[38]。假體周圍感染抗菌藥物治療方法已有報(bào)道[32]，一些細(xì)菌亞群聚居于生物膜深部，此時(shí)細(xì)菌的代謝可降低到一定水平，導(dǎo)致抗菌藥物療效甚微[39]；另外，抗菌藥物治療應(yīng)該在收集標(biāo)本后或在麻醉誘導(dǎo)時(shí)使用[40]。

5.4 生物膜感染的預(yù)防和治療 生物膜是多數(shù)細(xì)菌適應(yīng)性共同的正常反應(yīng)，生物膜的形成是一個(gè)復(fù)雜的動態(tài)過程。通過獨(dú)特群體感應(yīng)，生物膜內(nèi)不同的細(xì)菌，以及細(xì)菌與宿主免疫系統(tǒng)可以進(jìn)行信息交流。生物膜在慢性感染或持續(xù)免疫反應(yīng)的情況下形成，導(dǎo)致患者癥狀惡化，宿主組織破壞，幾乎可涉及所有的器官和系統(tǒng)。醫(yī)生掌握感染性疾病的特點(diǎn)，理解和掌握生物膜，將有利于進(jìn)一步治療外科感染。

絕大多數(shù)抗菌藥物對治療生物膜內(nèi)細(xì)菌療效有限，需要新的預(yù)防和治療方法，其中內(nèi)置材料阻止其表面生物膜的形成，是不錯(cuò)的方法。但以往研究[41]發(fā)現(xiàn)，金屬材料(鈦與不銹鋼)對于葡萄球菌感染的發(fā)生影響甚微。不同材料的內(nèi)置物對細(xì)菌感染的敏感性相似，因?yàn)閮?nèi)置物置入后很快在其表面形成一種宿主的蛋白涂層，與組織液和血液接觸。其中的一些蛋白，如纖維連接蛋白、纖維蛋白和層黏連蛋白是葡萄球菌的受體。實(shí)際上缺少宿主蛋白時(shí)，表面的特性改變細(xì)菌黏附，但暫無明確的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)[42]。涂層蛋白對于病原微生物的黏附非常重要，含有單克隆抗體的內(nèi)置物涂層比無黏著力的材料預(yù)防感染效果更好[43]。表面抗菌藥物涂層或許可以預(yù)防感染，此理念已在中心靜脈導(dǎo)管涂層(利福平/二甲胺四環(huán)素)中被證實(shí)。然而，必須考慮到抗菌藥物的耐藥風(fēng)險(xiǎn)，所以推薦其他非抗生素材料，如銀或抗菌肽。臨床使用前的體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)展良好[44]，但實(shí)際的臨床數(shù)據(jù)較少。臨床需要有效治療生物膜感染的藥物，群體感應(yīng)移植RNA Ⅲ抑制肽是此種復(fù)合物，但臨床前期數(shù)據(jù)尚有爭議。文獻(xiàn)[45]報(bào)道，此種肽只用于預(yù)防，對治療已經(jīng)形成的生物膜無效。分析生物膜內(nèi)特定的關(guān)鍵性細(xì)菌基因或許可以找到一個(gè)對生物膜有效的藥物，治療內(nèi)置物相關(guān)感染。

控制生物膜相關(guān)感染的挑戰(zhàn)是迅速而精確地檢測生物膜存在與否，以及嵌于其內(nèi)的細(xì)菌類別。很多細(xì)菌的群體感應(yīng)細(xì)菌信息交流機(jī)制控制其毒性、致病性和生物膜形成。群體感應(yīng)細(xì)菌信息交流系統(tǒng)是發(fā)展抗菌劑的新目標(biāo)，策略是通過干擾和指導(dǎo)群體感應(yīng)細(xì)菌交流，包括組織信號生成，干擾信號播散，阻止信號接收，阻止內(nèi)部信號反應(yīng)系統(tǒng)[46]。清除生物膜內(nèi)細(xì)菌是一個(gè)難題，其中一個(gè)原因是機(jī)體的免疫系統(tǒng)不能識別。通過了解機(jī)制，希望能改善新的策略，強(qiáng)化生物膜感染的治療。

6 結(jié)論

近年，為降低手術(shù)后感染做了許多努力，如建設(shè)層流手術(shù)室、術(shù)前使用抗菌藥物，但開放骨折患者的感染率仍較高。“超級細(xì)菌”的出現(xiàn)，給感染的治療和預(yù)防帶來了新的挑戰(zhàn)。

內(nèi)固定物相關(guān)感染和假體周圍感染有相似的臨床特點(diǎn)。兩者都是生物膜感染，經(jīng)常伴發(fā)骨髓炎。內(nèi)固定物感染血源性種植較少見，假體周圍感染多見。內(nèi)固定物相關(guān)感染，只要內(nèi)固定物固定牢靠，內(nèi)置物可保留。相反，假體周圍感染只有在急性血源性感染或術(shù)后早期感染才可保留。利福平仍然是僅有的對生物膜內(nèi)葡萄球菌感染有效的抗菌藥物，氟喹諾酮僅對革蘭陰性桿菌有效，外科清創(chuàng)應(yīng)該按照規(guī)則實(shí)施。將來應(yīng)用新的內(nèi)置物涂層材料或許可以預(yù)防內(nèi)置物感染，另外，需研發(fā)新的抗菌藥物治療已形成的生物膜。對于外科醫(yī)生而言，開放性骨折術(shù)后感染仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。

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(本文編輯：左雙燕)

Advances in orthopedic implant-related infection

(Chinese People’s Liberation Army 89th Hospital, Weifang 261021, China)

2016-08-18

李洪飛(1980-)，男(漢族)，山東省濰坊市人，主治醫(yī)師，主要從事創(chuàng)傷骨科、骨腫瘤和人工關(guān)節(jié)研究。

潘朝暉 E-mail：lhfwk876@163.com

10.3969/j.issn.1671-9638.2017.03.023

R181.3+2 R687.3

A

1671-9638(2017)03-0275-05