癌因性疲勞與下丘腦-垂體-腎上腺軸關系研究進展

蘇羚子，李柏

癌因性疲勞與下丘腦-垂體-腎上腺軸關系研究進展

蘇羚子1，李柏2

癌因性疲勞患者清晨血清皮質醇濃度較非疲勞患者低，其晝夜節律變化幅度較小，面對壓力時皮質醇反應較遲鈍。其機制可能與下丘腦-垂體-腎上腺軸失調導致炎癥反應相關，也有證據支持皮質類固醇激素短期內使用能夠改善癌因性疲勞。本文就近年來癌因性疲勞與下丘腦-垂體-腎上腺軸關系的研究進展進行綜述。

癌因性疲勞；下丘腦-垂體-腎上腺軸；皮質醇；綜述

[本文著錄格式]蘇羚子，李柏.癌因性疲勞與下丘腦-垂體-腎上腺軸關系研究進展[J].中國康復理論與實踐,2017,23(4)：406-409.

CITED AS：Su LZ,Li B.Relationship between cancer-related fatigue and hypothalamic-pituitary-adrenal axis(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2017,23(4)：406-409.

1 癌因性疲勞概述

美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南定義癌因性疲勞(cancer-related fatigue, CRF)為“一種痛苦的、持續的、主觀的身體、情感或認知的乏力感，與活動不成正比例，與癌癥或癌癥治療相關，并常伴有功能障礙”[1]。相比其他癥狀而言，疲勞持續時間較長，嚴重影響患者的生活質量[2]。與健康人群經歷的一般疲勞相比，癌因性疲勞的程度更重、更痛苦，并且通常不能通過休息得到緩解。它與癌癥本身有關，在治療期間加重，并且被認為是一個限制癌癥患者治療的因素。雖然在治療結束后患者的其他癥狀能夠得到改善，但疲勞仍持續存在于大量癌癥患者中[3]。一項納入763例乳腺癌患者的縱向研究報道[4]，約35%的患者在治療結束后的前5年有疲勞感，34%的患者在治療后的5～10年仍有疲勞感。另一項有1294例乳腺癌、前列腺癌、直腸癌患者參與的研究，也發現類似結果[5]。

癌因性疲勞的病因尚不清楚，目前研究發現一些因素在疲勞產生過程中發揮重要作用，主要包括下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA軸)的失調[6]、貧血[7]、炎癥[8-9]、晝夜節律破壞[10]、單胺類神經遞質通路的阻滯[11]、骨骼肌萎縮[12]、纖維肌痛[13]以及心理因素[14]等。其中，HPA軸失調的作用最為突出，是目前的研究熱點。

2 癌因性疲勞與HPA軸的關系

HPA軸是神經內分泌系統的重要組成部分，主要維持內穩態和應激反應的應答。HPA軸的激活是機體應對外界壓力的一種適應性保護反應。機體處于應激狀態時，下丘腦促進促腎上腺皮質激素釋放激素分泌，激活腎上腺皮質功能，使血清皮質醇激素水平升高。在健康人群中，皮質醇含量變化存在晝夜節律，在清醒之前達到高峰，然后在一天中逐漸下降，而下降的陡峭程度被認為是評估HPA軸功能的一個重要指標[15]。

研究發現[16-17]，非生理性的皮質醇波動與多種疾病有關，如慢性疲勞綜合征、失眠和倦怠等。Demitrack等[18]早在1991年就報道慢性疲勞綜合征患者體內糖皮質激素濃度明顯低于正常水平。另外，在一個用干擾素-α治療黑色素瘤的縱向研究中發現[19]，皮質醇的含量與干擾素-α治療引起的抑郁相關，表明HPA軸的失調有可能影響患者的情緒。

HPA軸的失調也被報道存在于癌癥患者當中。Abercrombie等[20]檢測17例乳腺癌患者以及31例健康人的唾液皮質醇含量，相比對照組，乳腺癌患者具有更平坦的晝夜斜率，并且多發轉移的患者有更高水平的皮質醇含量以及更平坦的晝夜斜率。同樣，在卵巢癌[21-22]、鼻咽癌[23]、前列腺癌[24]及白血病[25]等患者中也發現存在HPA軸的失調。

進一步研究發現癌因性疲勞與HPA軸的失調相關。Bower等[26]在2001年檢測40例早期乳腺癌患者的清晨血清皮質醇含量，研究發現，與無疲勞的患者相比，疲勞患者血清中皮質醇的水平較低。因為單獨測量皮質醇提供的信息較少，Bower等[6]繼而在2005年檢測了皮質醇分泌的晝夜節律，發現相對于非疲勞的患者而言，疲勞的乳腺癌患者在夜間10點皮質醇水平較高，說明疲勞患者的皮質醇水平在夜間下降緩慢，其晝夜斜率較平坦。然而，這項研究并未發現平均皮質醇水平或者皮質醇總量與疲勞的關系，只是強調皮質醇晝夜斜率的重要性。此外，在卵巢癌患者研究中也發現[21-22]，晚間皮質醇水平升高以及皮質醇晝夜節律變化與疲勞、抑郁及功能障礙相關。

除晝夜節律的變化外，另一個評價HPA軸功能的重要指標是對于外部壓力的反應。疲勞的癌癥患者除了皮質醇的晝夜斜率較平坦外，在面對壓力時，皮質醇的反應也較遲鈍。有學者[27]在疲勞和非疲勞的乳腺癌患者中，評估了皮質醇對實驗心理壓力的反應，結果發現，疲勞患者面對壓力時，皮質醇的變化反應較遲鈍。而癌癥的診斷、治療、預后、社會功能的喪失都是壓力的來源，并持續存在。這也可能解釋了為何在治療結束后，癌因性疲勞還長期存在于癌癥患者中。

疲勞評估問卷將癌因性疲勞分為軀體疲勞、情感疲勞和認知疲勞三個維度。是否所有維度都與皮質醇有關呢？Schmidt等[28]檢測265例正在進行輔助治療的乳腺癌患者唾液皮質醇含量，每天5次，時間點分別是覺醒時、醒后0.5 h、中午12點、下午5點和睡前10點。結果顯示，軀體疲勞與夜間皮質醇水平升高相關，而與清晨皮質醇的水平、清醒后皮質醇反應及皮質醇的斜率無關；情感和認知疲勞與任何皮質醇參數都無相關性。這說明癌因性疲勞的不同維度可能存在不同的起源。因此，關注癌癥患者治療期間或者之后的HPA軸的失調有助于找到新的減輕癌因性疲勞的治療方法。

3 癌因性疲勞與HPA軸失調關系的機制研究

過去十幾年的研究闡述了癌因性疲勞的生物學基礎，主要集中在炎癥反應方面，這些研究基于神經免疫信號學說，認為促炎癥細胞因子能夠引起中樞神經系統產生疲勞的癥狀和其他行為的改變[8,29]。早在1993年，一項關于前列腺癌患者的研究[30]報道了在放射治療期間，越疲勞的患者其血漿白介素-1β的水平越高。隨后，Bower等[26]研究發現，在控制抑郁和其他混雜因素后，患者的疲勞程度與體內炎癥標志物的水平呈正相關，包括白介素-1受體拮抗劑、可溶性腫瘤壞死因子-受體Ⅱ和新蝶呤等。Collado-Hidalgo等[31]在50例乳腺癌患者中重復這項研究，與之前的報道相一致，疲勞的患者顯示出促炎癥細胞因子活性的上升。

放化療可以引起促炎癥細胞因子的急劇上升，導致疲勞。然而，炎癥反應的生理學基礎尚不清楚。免疫調節系統的改變是炎癥反應可能的機制之一。由于腎上腺皮質激素對免疫細胞的產生、成熟以及細胞因子的產生發揮著重要作用[32]，因此，后續研究主要集中在HPA軸方面。HPA軸可通過降低糖皮質激素水平和糖皮質激素受體的敏感性來控制促炎癥細胞因子的產生[33]。

為了觀察疲勞的癌癥患者面對實驗心理壓力時的炎癥反應，Bower等[34]招募10例具有持續疲勞的乳腺癌患者和15例非疲勞的對照者，進行Trier Social Stress Test(TSST)測試，包括在觀眾面前進行演講以及心算測試等。結果表明，相對于非疲勞的對照組而言，疲勞患者在壓力測試后血中白介素-1β和白介素-6的含量較高，但唾液皮質醇的含量較少，而且，遲鈍的皮質醇反應與白介素-6的含量上升相關。該結果為證明疲勞的乳腺癌患者體內存在過度激活的炎癥反應提供了依據，提示這可能與對壓力反應遲鈍的皮質醇有關。

Bower等[35]檢測11例具有持續疲勞和10例非疲勞的乳腺癌患者的核轉錄因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)基因轉錄與表達的差別以及糖皮質激素基因的轉錄，這可以觀察糖皮質激素受體的敏感性。結果顯示，疲勞患者中NF-κB轉錄表達增加，糖皮質激素基因轉錄表達下降。表明NF-κB的上升能夠上調促炎癥基因及下調糖皮質激素受體的表達，從而降低糖皮質激素受體對皮質醇的敏感性，進而產生疲勞。因此，這也提示可以通過提高糖皮質激素受體的敏感性來治療癌因性疲勞。

運動是經循證醫學證明對癌因性疲勞有效的方法[36]，其機制可能與減少炎性細胞因子、增加白介素-10含量和改善糖皮質激素受體功能有關[37]。

4 皮質醇在癌因性疲勞治療中的運用

糖皮質激素是由腎上腺皮質束狀帶分泌的一類甾體激素，主要為皮質醇，能調節糖、脂肪和蛋白質生物合成和代謝，還具有抑制免疫應答、抗炎、抗毒、抗休克作用。一項由NCCN發起1000位腫瘤學專家參與的調查結果顯示，23%～33%的專家經常在癌癥患者終末期使用糖皮質激素減輕患者的相關癥狀[38]。

治療疲勞的策略多種多樣，藥物常用地塞米松和甲基強的松龍琥珀酸鈉。Paulsen等[39]在觀察甲基強的松龍琥珀酸鈉對晚期癌癥患者疼痛治療作用時發現，患者的疲勞程度得到顯著改善，而疼痛程度緩解不明顯。進而認為，糖皮質激素可能改善患者的癌因性疲勞。

Yennurajalingam等[40]進行一項用地塞米松治療癌因性疲勞的隨機對照實驗，將132例疲勞的晚期癌癥患者隨機分為地塞米松組和安慰劑對照組，分別在第0、8、15天測量疲勞水平。研究發現，第8天和第15天，與安慰劑對照組相比，地塞米松組疲勞程度明顯減輕。因此，認為低劑量地塞米松能夠改善晚期癌癥患者的癌因性疲勞。然而該研究中約23%左右的患者失訪，這些數據可能導致不同的結果。在另一研究中，Begley等[41]發現地塞米松可有效改善惡性腫瘤患者的生活質量和癌因性疲勞癥狀，并提出假設，類固醇激素能夠減輕癌因性疲勞機制是通過作用于促炎癥因子而不是作用于患者的情緒。因此，未來的研究應該關注地塞米松對導致癌因性疲勞的相關炎癥介質的影響。

盡管目前有許多證據支持皮質類固醇激素短期內使用能夠改善癌因性疲勞，但由于受到高脫落率、低樣本量的影響，仍然需要更多嚴謹的研究來驗證，在使用時應考慮到其副作用，權衡利弊，謹慎使用。

5 研究展望

以上研究為癌癥患者存在HPA軸功能失調提供了初步證據，主要包括皮質醇晝夜節律的失調和皮質醇對于壓力的遲鈍反應，以及炎癥因子變化等。然而這些研究都是在癌癥診斷和治療后多年進行的，HPA軸改變的病因尚不清楚，尤其是HPA軸失調是否先于腫瘤的診斷或者一定程度上與腫瘤及腫瘤治療相關不得而知。因此，了解腫瘤相關癥狀與HPA軸失調的關系對于開拓新的治療方法具有現實意義。

關于癌因性疲勞與HPA軸失調的關系，目前研究主要集中在乳腺瘤、卵巢癌、前列腺癌等患者中，可能考慮此類癌癥患者具有生存期較長、易于長期隨訪等特點。而目前我國常見惡性腫瘤中，罹患消化系統腫瘤人數占絕對首位，且隨著醫學水平的進步，人民健康意識的提高，早期發現、早期治療得到較好落實，患者生存時間明顯延長。有研究表明[42]，消化道腫瘤患者癌因性疲勞發生率高達86%，而目前尚未有關于消化系統腫瘤患者癌因性疲勞與HPA軸關系研究的報道，值得進一步探討。

我們前期對消化道腫瘤癌因性疲勞患者進行證候研究發現[43]，其證候分布以虛證為主，虛證中以腎氣虛為主。腎在中醫被看作是“先天之本”，有藏精、主水、主命門之火、主骨、生髓、通腦等功能。中醫學描述的“腎”不僅是現代醫學中的腎臟，它不但與泌尿系統有關，而且與生殖、部分內分泌和中樞神經系統功能有關。有研究表明，中醫的腎與HPA軸功能的關系尤為密切[44]，是否能夠通過補腎氣的方法來改善腎上腺皮質功能從而緩解癌因性疲勞尚需要進一步研究。

[1]Berger AM,Mooney K,Alvarez-Perez A,et al.Cancer-Related Fatigue,Version 2.2015[J].J Natl Compr Canc Netw,2015,13 (8)：1012-1039.

[2]Charalambous A,Kouta C.Cancer related fatigue and quality of life in patients with advanced prostate cancer undergoing chemotherapy[J].Biomed Res Int,2016,2016：3989286.

[3]Abrahams HJ,Smits L,Luqt M,et al.Severe fatigue after treat

mentofductalcarcinomainsitu：A comparisonwith age-matched breast cancer survivors and healthy controls[J]. Breast,2016,31：76-81.

[4]Bower JE,Ganz PA,Desmond KA,et al.Fatigue in long-term breast carcinoma survivors：a longitudinal investigation[J]. Cancer,2006,106(4)：751-758.

[5]Jones JM,Olson K,Catton P,et al.Cancer-related fatigue and associated disability in post-treatment cancer survivors[J].J Cancer Surviv,2016,10(1)：51-61.

[6]Bower JE,Ganz PA,Dickerson SS,et al.Diurnal cortisol rhythm and fatigue in breast cancer survivors[J].Psychoneuroendocrinology,2005,30(1)：92-100.

[7]Singh H,Arya S,Talapatra P,et al.Assessment of fatigue in rheumatoid arthritis(by Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue score)and its relation to disease activity and anemia[J].J Clin Rheumatol,2014,20(2)：87-90.

[8]Bower JE.Cancer-related fatigue：links with inflammation in cancer patients and survivors[J].Brain Behav Immun,2007,21 (7)：863-871.

[9]李朝霞,米登海,溫志震.癌因性疲乏與炎癥因子水平及其基因多態性[J].現代腫瘤醫學,2016,24(2)：318-321.

[10]Wu HS,Davis JE,Natavio T.Fatigue and disrupted sleep-wake patterns in patients with cancer：a shared mechanism[J].Clin J Oncol Nurs,2012,16(2)：E56-E68.

[11]Dantzer R,Heijnen CJ,Kavelaars A,et al.The neuroimmune basis of fatigue[J].Trends Neurosci,2014,37(1)：39-46.

[12]Al-Majid S,Waters H.The biological mechanisms of cancer-related skeletal muscle wasting：the role of progressive resistance exercise[J].Biol Res Nurs,2008,10(1)：7-20.

[13]Engen DJ,McAllister SJ,Whipple MO,et al.Effects of transdermal magnesium chloride on quality of life for patients with fibromyalgia：a feasibility study[J].J Integr Med,2015,13(5)：306-313.

[14]Bower JE.Cancer-related fatigue-mechanisms,risk factors, and treatments[J].Nat Rev Clin Oncol,2014,11(10)：597-609.

[15]Posener JA,Schildkraut JJ,Samson JA,et al.Diurnal variation of plasma cortisol and homovanillic acid in healthy subjects[J].Psychoneuroendocrinology,1996,21(1)：33-38.

[16]Matsuo N,Morita T,Matsuda Y,et al.Predictor of responses to corticosteroids for cancer-related fatigue in advanced cancer patients：a multicenter,prospective,observational study[J].J Pain Symptom Manage,2016,52(1)：64-72.

[17]Yiu YM,Ng SM,Tsui YL,et al.A clinical trial of acupuncture for treating chronic fatigue syndrome in Hong Kong[J].Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao,2007,5(6)：630-633.

[18]Demitrack MA,Dale JK,Straus SE,et al.Evidence for impaired activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in patients with chronic fatigue syndrome[J].J Clin EndocrinolMetab,1991,73(6)：1224-1234.

[19]Capuron L,Raison CL,Musselman DL,et al.Association of exaggerated HPA axis response to the initial injection of interferon-alpha with development of depression during interferon-alphatherapy[J].AmJPsychiatry,2003,160(7)：1342-1345.

[20]Abercrombie HC,Giese-Davis J,Sephton S,et al.Flattened cortisol rhythms in metastatic breast cancer patients[J].Psychoneuroendocrinology,2004,29(8)：1082-1092.

[21]Weinrib AZ,Sephton SE,Degeest K,et al.Diurnal cortisol dysregulation,functional disability,and depression in women with ovarian cancer[J].Cancer,2010,116(18)：4410-4419.

[22]Schrepf A,Clevenger L,Christensen D,et al.Cortisol and inflammatory processes in ovarian cancer patients following primary treatment：relationships with depression,fatigue,and disability[J].Brain Behav Immun,2013,30(Suppl)：S126-S134.

[23]Ratnasingam J,Karim N,Paramasivam SS,et al.Hypothalamic pituitary dysfunction amongst nasopharyngeal cancer survivors[J].Pituitary,2015,18(4)：448-455.

[24]Hoyt MA,Marin-Chollom AM,Bower JE,et al.Approach and avoidance coping：diurnal cortisol rhythm in prostate cancersurvivors[J].Psychoneuroendocrinology,2014,49：182-186.

[25]Follin C,Wiebe T,Moell C,et al.Moderate dose cranial radiotherapy causes central adrenal insufficiency in long-term survivors of childhood leukaemia[J].Pituitary,2014,17(1)：7-12.

[26]Bower JE,Ganz PA,Aziz N,et al.Fatigue and proinflammatory cytokine activity in breast cancer survivors[J].Psychosom Med,2002,64(4)：604-611.

[27]Bower JE,Ganz PA,Aziz N.Altered cortisol response to psychologic stress in breast cancer survivors with persistent fatigue[J].Psychosom Med,2005,67(2)：277-280.

[28]Schmidt ME,Semik J,Habermann N,et al.Cancer-related fatigue shows a stable association with diurnal cortisol dysregulation in breast cancer patients[J].Brain Behav Immun,2016, 52：98-105.

[29]Dantzer R,O'Connor JC,Freund GG,et al.From inflammation to sickness and depression：when the immune system subjugates the brain[J].Nat Rev Neurosci,2008,9(1)：46-56.

[30]Greenberg DB,Gray JL,Mannix CM,et al.Treatment-related fatigue and serum interleukin-1 levels in patients during external beam irradiation for prostate cancer[J].J Pain Symptom Manage,1993,8(4)：196-200.

[31]Collado-Hidalgo A,Bower JE,Ganz PA,et al.Inflammatory biomarkers for persistent fatigue in breast cancer survivors[J]. Clin Cancer Res,2006,12(9)：2759-2766.

[32]McEwen BS,Biron CA,Brunson KW,et al.The role of adrenocorticoids as modulators of immune function in health and disease：neural,endocrine and immune interactions[J].Brain Res Brain Res Rev,1997,23(1-2)：79-133.

[33]Raison CL,Miller AH.When not enough is too much：the role of insufficient glucocorticoid signaling in the pathophysiology of stress-related disorders[J].Am J Psychiatry,2003,160(9)：1554-1565.

[34]Bower JE,Ganz PA,Aziz N,et al.Inflammatory responses to psychological stress in fatigued breast cancer survivors：relationship to glucocorticoids[J].Brain Behav Immun,2007,21 (3)：251-258.

[35]Bower JE,Ganz PA,Irwin MR,et al.Fatigue and gene expression in human leukocytes：increased NF-kappaB and decreased glucocorticoid signaling in breast cancer survivors with persistent fatigue[J].Brain Behav Immun,2011,25(1)：147-150.

[36]Jung M,Zepf N,Fuchs B.Exercise therapy for children with cancer related fatigue[J].Klin Padiatr,2016,228(3)：157-163.

[37]LaVoy EC,Fagundes CP,Dantzer R.Exercise,inflammation, and fatigue in cancer survivors[J].Exerc Immunol Rev,2016, 22：82-93.

[38]Hinkel JM.NCCN survey identifies cancer-related fatigue as an area of need for education[EB/OL].[2016-07-05].http：// www.nccn.org/about/news/ebulletin/2009-07-06/survey.asp.

[39]Paulsen O,Klepstad P,Rosland JH,et al.Efficacy of methylprednisolone on pain,fatigue,and appetite loss in patients with advanced cancer using opioids：a randomised,placebo-controlled,double-blind trial[J].J Clin Oncol,2014,32(29)：3221-3228.

[40]Yennurajalingam S,Frisbee-Hume S,Palmer JL,et al.Reduction of cancer-related fatigue with dexamethasone：a double-blind,randomized,placebo-controlled trial in patients with advanced cancer[J].J Clin Oncol,2013,31(25)：3076-3082.

[41]Begley S,Rose K,O'Connor M.The use of corticosteroids in reducing cancer-related fatigue：assessing the evidence for clinical practice[J].Int J Palliat Nurs,2016,22(1)：5-9.

[42]蔣超南,張美芬,張俊娥,等.胃癌術后病人化療期間癌因性疲乏的調查分析[J].全科護理,2015,13(19)：1890-1892.

[43]王海明,方凡夫,黃楓,等.消化道腫瘤患者癌因性疲乏中醫證候研究[J].中醫藥導報,2015,21(9)：12-15.

[44]于碩,張文潔,郝芳,等.參芪扶正注射液對癌因性疲乏中腎上腺皮質作用的研究[J].中國腫瘤臨床,2013,40(11)：621-624,633.

Relationship between Cancer-related Fatigue and Hypothalamic-pituitary-adrenalAxis(review)

SU Ling-zi1,LI Bai2
1.Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 201203,China;2.Department of Rehabilitation, Shanghai Changhai Hospital,Shanghai 200433,China

LI Bai.E-mail：libai9@126.com

Cancer-related fatigue survivors have been found to have lower morning serum cortisol levels,flattened diurnal cortisol cycles,and decreased cortisol responses to psychological stress.The mechanism may be related to the inflammation caused by disorder of hypothalamus-pituitary-adrenal axis,and there are also some evidences to support that cortisol can be used to reduce cancer-related fatigue. This study introduced the research progress of the relationship between cancer-related fatigue and hypothalamus-pituitary-adrenal axis.

cancer-related fatigue;hypothalamic-pituitary-adrenal axis;cortisol;review

R730.5

A

1006-9771(2017)04-0406-04

2016-10-08

2016-11-04)

10.3969/j.issn.1006-9771.2017.04.009

上海市中醫藥發展三年行動計劃項目(No.ZY3-CCCX-3-7002)。

1.上海中醫藥大學研究生院，上海市201203；2.上海長海醫院康復醫學科，上海市200433。作者簡介：蘇羚子(1991-)，女，漢族，湖北黃岡市人，碩士研究生，主要研究方向：中西醫結合防治腫瘤。通訊作者：李柏(1964-)，男，漢族，江蘇高郵市人，教授，主任醫師，博士研究生導師，主要研究方向：惡性腫瘤的中西醫結合防治與康復。E-mail：libai9@126.com。