高原缺氧對人認知功能的影響及干預措施

朱玲玲，范 明

（軍事醫學研究院軍事認知與腦科學研究所，北京 100850）

我國的青藏高原與帕米爾高原號稱“世界屋脊”，占我國國土面積＞1/4，邊境線與6個國家接壤。高原地區事關國家重大軍事、經濟和社會利益，軍事戰略地位非常重要。高原自然環境惡劣，其中低壓低氧、干燥寒冷、風速大、太陽輻射和紫外線照射量強等特點都對急進高原人群健康產生很大影響［1］。暴露于海拔＞3000 m數小時，機體生理和心理參數顯著改變，嚴重時面臨急性高原病、高原肺水腫和高原腦水腫等而危及生命［2］。高原低氧環境引起的記憶力和反應速度下降、以及判斷錯誤率增加等認知能力的損傷近年來越來越受到關注。本文就近幾年國內外關于高原環境對人的認知功能影響的研究現狀和主要進展進行總結。

1 高原環境對人認知功能的影響

認知能力是指人腦接受、加工、儲存、提取及應用信息的能力，是多種能力和技能的組合，包括觀察、知覺、記憶、思維、想象及注意力等。我們曾在2011年綜述了高原環境對人認知功能的影響，主要依據1980年前對登山運動員的心理和生理測試或志愿者的神經行為檢測［2］。已有的研究顯示，高原環境，如低氧和低溫干燥等都會影響大腦的功能，包括感知覺、注意、記憶、計算、思維和情緒等方面的顯著變化，還影響機體的健康和作業能力。國內外研究顯示，高原環境下人的腦力與體力作業能力明顯下降，海拔越高，低氧越重，作業能力下降越明顯［3］。同樣，高海拔暴露時間越長，對人認知功能的影響也越明顯。關于高原環境對認知功能損傷的特點以及醫學防護的研究尚處于起步階段。

一般認為，初入高原時腦力和體力下降最明顯；隨著對高原低氧的習服，腦體能力可有所恢復，但如未進行過低氧預適應或采用其他干預手段，很難達到其在平原時的水平。研究發現，進入高原初期，低氧環境對認知功能的影響主要表現為視聽覺感知力下降、注意廣度和注意轉移能力下降、短時記憶力、復雜思維判斷力與思維靈活性下降等［2］。多數認知能力的變化可在進入高原環境數小時至數天內出現，對復雜思維判斷力的影響效應相比于簡單認知能力可推后2～3 d。進入高原人群多數認知功能一般都能隨著機體對低氧環境的習服過程逐步改善［4］。陸軍軍醫大學高原軍事醫學系以視聽整合連續測試系統（Integrated Visual and Auditory Continuous Performance Test）作為腦功能的評價方法，發現進入5380 m高原3 d時，各項商數（綜合尺度注意力、聽覺注意力、聽覺注意力集中和聽覺反應控制一致性）比平原分別減少了11.2%，15.3%，19.8%和14.9%［4］。美軍近年觀察到士兵的射擊成績在3500 m地區和平原相比無明顯變化，但在進入4300 m地區8 d和30 d時均顯著低于平原成績［5-6］。

認知功能包括學習和記憶功能。高原低壓低氧以海拔高度依賴的方式嚴重干擾學習和記憶過程。對模擬高原環境的登山運動員和志愿者的研究表明，高原低壓低氧降低了人的心理、運動功能和延緩了視覺反應時間［7］。2017年，Nation等［8］等利用模擬控制艙將空軍機組人員暴露于高海拔6096 m（相當于20000英尺）15 min。結果顯示，急性暴露于模擬高空環境可引起學習和記憶快速損傷，而視覺和聽覺的記憶則能基本保存，影響較少。急性低氧引起的記憶功能障礙的主要特征是記憶編碼的缺失，在高海拔暴露前快速獲得的記憶的維持和提取也受到損傷，提示在高海拔低氧暴露迅速引起記憶的編碼和保留障礙。在海拔4400 m高原環境急性暴露1 h，人的短期記憶明顯下降，且隨海拔高度的增加而加劇［9］。因此，隨海拔高度增加，對低氧敏感的腦區如海馬、紋狀體和小腦等受低氧影響而出現顯著的功能下降，出現運動協調能力、語言能力、反應時間、空間記憶、視聽覺敏感度和短期記憶能力等方面的損傷［10］。

長期暴露高原環境的人群主要分為2類：一是在高原居住的人群；二是從平原到高原工作、生活或旅游的人群包括久居高原的部隊官兵。慢性低氧暴露主要對大腦前額葉功能產生影響，也損害語言功能包括語言理解、抽象思維能力和詞匯流利程度等；也會損害長期記憶能力，表現為信息存儲和提取功能受損。近年來，Gao等［11-12］較系統地比較了久居高原與急進高原軍人的認知功能。結果發現，初入高原軍人認知障礙主要表現為視聽覺注意力降低且反應時間延長，顏色辨別能力下降，短時視覺記憶能力受損，計算能力下降，運動穩定性降低等。隨著在高原居留時間的延長，機體對高原低氧環境逐漸習服，神經系統可從生理和生化機制上進行一系列代償性調節，使某些認知功能，如聽覺反應時間和運動穩定性等稍有恢復，但顏色反應時間、短時視覺記憶的降低程度隨高原居留年限的延長呈漸進性衰退的趨勢［13］。

蔣春華等［13］也曾研究比較了平原部隊、進駐高原部隊（4050 m，2個月）、常駐高原部隊（3600 m，＞1年）的腦力作業能力，發現進駐高原部隊軍人主要表現為視覺反應時明顯延緩，長期駐扎后會逐漸好轉，恢復正常。但常駐高原部隊軍人的目標追蹤成績相對較低，且低于進駐高原部隊，提示長期高原低氧對以操作協調性和穩定性為主的認知功能可能有潛在的負性影響。Ma等［14］利用事件相關電位研究高原環境的長期暴露對沖突控制的影響。長期暴露在高海拔地區會影響沖突解決階段的沖突控制，而在高海拔組的注意力的減少則抵抗了沖突的控制。研究顯示，盡管在行為層面上，海拔的影響并不顯著，但事件相關電位顯示，低海拔組P3振幅明顯高于高海拔組，認知沖突的控制受到明顯影響。因此，長期高原暴露對其腦功能與運動能力均遭受到不同程度的損害，主要表現在注意力、學習和記憶尤其是瞬時記憶和短時記憶等認知功能受到損害［15］。

2 高原環境影響人認知功能的因素和存在的問題

認知功能水平在人群中的個體差異較大，影響因素眾多，包括先天遺傳、后天環境、個體的學習、訓練、營養及機體應激水平等［16］。已有研究雖證明了高原環境對大腦認知功能的潛在影響，但目前對高原環境損傷認知功能的特點和關鍵環節尚不明確，也缺乏相應評價技術。無論是急進高原還是長期暴露高原環境中，海拔高度、上升速度、高原停留時間、個人適應能力以及執行任務復雜程度都是高原環境影響認知功能的重要因素［17］。此外，高原低氧本身導致的生理心理變化，如頭痛、睡眠質量差和緊張焦慮等負性情緒也都與認知功能的降低密切相關［18］。而且高原低氧下認知功能的改變及情緒情感的變化都是在不知不覺中發生的，不易被覺察，更多的影響因素尚有待進一步明確。

2016年Issa等［19］利用多種認知檢測手段評估了認知表現與時間、海拔、睡眠質量和急性高山病（actute mountain sickness，AMS）的關系。使用3種認知測試和實時的認知評估工具，連同健康和高原反應評估問卷量表。結果顯示，在高海拔整體認知表現無顯著性的變化，但在AMS的癥狀和在某些特定的認知功能之間表現出了顯著的相關性。這進一步提示高原環境下需要更多對客觀生理評價、自我感知調查和AMS度量標準綜合評估對認知功能的影響。Guo等［20］對163人急性暴露在3700 m后，頭痛的出現與高海拔發病有關的生理和心理因素進行研究。結果提示，高原環境下頭痛患者有更多的負面情緒狀態，包括緊張焦慮分數、抑郁、敵意、疲勞和困惑以及較低的活力。負面情緒與頭痛的嚴重程度相關。頭痛患者的認知功能輕微下降。國內外的學者均認為，進入高原初期認知能力的損害與急性高原病癥狀的發生并不同步，存在一定分離。而久居高原者，認知能力的下降與慢性高原病的嚴重程度是否存在相關性，目前尚無確切的研究結論。

因此，綜合國內外的研究報道表明，高原低氧環境對認知功能的影響是多方面的，包括感知能力、注意力及記憶力、情緒情感等方面的改變。但已有的研究報道中，即使在相同的海拔高度，得出的結論有時也互有矛盾。除了上述的影響因素外，還由于認知功能檢測的手段不同、人群樣本的不同、暴露的環境不同（高原現場或高原模擬艙等）、檢測的時間和流程不同等都將直接影響試驗結論。因此，高原低氧對人認知功能的影響迫切需要結合多種認知功能客觀檢測手段進行大樣本調查研究。

3 改善高原環境下認知功能的干預策略

在過去的十年中，隨著經濟的發展和國防安全的需要，前往高海拔地區的人數，特別是徒步旅行者、游客和駐軍等越來越多，而暴露于高原環境對人的健康和工作效能都產生不容忽視的影響。在這樣特殊環境下，不但要確保人們“上得去，活下來”，還要“上得去，活得好”。而針對高原缺氧下人認知功能的改善和防護措施的研究才剛剛起步。目前，對高原低氧下認知能力的保護和認知功能下降干預措施的研究，歸納起來可分為2個方面：靶向認知調節的直接干預和通過減輕高原生理反應的間接干預。

3.1 靶向認知調節的直接干預措施

這方面的研究主要基于臨床用于改善疾病導致認知障礙的藥物對高原缺氧性腦損傷的直接干預。目前已經用于臨床的認知改善的藥物有：①能改善阿爾茨海默病患者記憶障礙的乙酰膽堿酯酶抑制劑，如毒扁豆堿（physostigmine）和加蘭他敏（galantamine）。基于乙酰膽堿在記憶中的重要作用，動物實驗已證明給予上述兩藥能有效改善低壓低氧下大鼠的空間記憶能力［3，21］。②鈣離子拮抗劑類藥物依拉地平（isradipine）。動物實驗發現，依拉地平能夠阻斷L型鈣通道，減少氧自由基的產生和細胞色素c的釋放，有效保護海馬區神經元的損傷，對實驗動物的記憶能力具有保護作用［3］。此外，正在臨床研究階段的靶向組蛋白去乙酰化酶抑制劑、新型α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸（AMPA）受體拮抗劑和磷酸二酯酶抑制劑等，都可通過改善學習和記憶過程而促進認知功能［21］。動物實驗研究發現，生酮飲食（ketogenic diet）通過調節組蛋白去乙酰化酶，能有效逆轉大鼠急性高原低氧所導致的學習和空間記憶障礙［22］。然而，上述改善認知功能的藥物如何應用到高原低氧下人認知下降的干預還有待進一步的驗證。

3.2 通過減輕高原反應的間接干預策略

高原環境由于缺氧可導致機體組織細胞氧化應激，自由基介導的過氧化損傷和代謝紊亂等，從而引起急性高原病。因此，基于低氧導致氧化應激和代謝紊亂等多靶點的調節，具有抗低氧損傷作用的藥物，可通過減輕高原反應而間接改善認知功能。這些藥物在抗高原反應中具有較好的效果，我國的傳統中草藥如藏藥紅景天、紅景天黃芪合劑、復方黨參、銀杏葉片和刺五加片等均在防治急性高原反應有所應用，主要通過改善氧利用率、抗氧化與自由基清除等途徑保護大腦神經元而改善腦功能［3，23］。另外，許多天然產物和天然產物來源的化合物，作為有治療作用的抗氧化劑，已應用于治療神經系統疾病并有明顯的治療效果。研究報道，一些印度草藥如睡茄、假馬齒莧和余甘子等能提高記憶和智力以及抗應激能力，而用于治療多種疾病。三果寶是一種含有余甘子提取物的草本配方，具有抗血管生成作用，在動物實驗中，對低壓低氧導致的氧化損傷有明顯的改善作用［24］。

此外，低氧預適應或低氧訓練是國內外公認的抗缺氧損傷干預的重要手段。在適度的海拔高度進行體能訓練已被證明能有效提高高原低氧的耐受能力，減輕或維持低氧導致的體能下降和高原反應。這種低氧訓練通過非損傷性刺激，激活機體產生有益的適應性反應，也可明顯改善急性高原反應［25］。近年來，越來越多的動物實驗研究證明，間歇性低氧對多種疾病如腦缺血、阿爾茨海默病的認知障礙和抑郁癥等都有明顯的改善和治療作用［26-28］。因此，間歇性低氧能有效減輕神經系統損傷，防治多種神經系統疾病，在神經損傷和修復過程中發揮重要的保護作用。間歇性低氧訓練方法作為一種簡便、安全、經濟的刺激手段，具有潛在的應用推廣價值。進一步針對不同人群，完善和優化低氧訓練方案，大樣本的驗證低氧訓練對人認知功能的影響，將有望促進低氧訓練成為改善和提高認知功能的非藥物的輔助手段之一。

綜上所述，一方面，如何將臨床上改善認知功能的藥物應用到高原低氧下認知下降的干預，亟待進一步的驗證。因為低壓低氧涉及多種因素的反應，而藥物的作用機制是特定靶向的，限制了不同藥物的效果。另一方面，進一步加強研發有前景的藥物或天然化合物及其衍生物，用來防治高原低氧環境下認知功能損傷，并結合我國特有的高原動植物資源，研制出具有我國自主知識產權的抗低氧損傷新型天然化合物與中藥有效成分，從而在以往適應性訓練和藥物干預的基礎上，形成綜合性防治方案。

4 結語和展望

由于高原環境地域對我國經濟建設和國家安全的重要性，我國政府一直高度重視這一領域的研究工作。特別是隨著綜合國力的提高，近年來在基礎研究上也加大了資助。多年來，在高原環境中體能作業的醫學防護方面已做了大量的工作，但在高原環境中認知與情緒的干預和保障還是空白。因此，進一步加強高原低氧對人認知功能影響的規律，發現關鍵環節，明確認知損害的特征和指標，并結合腦科學的最新進展和新技術開展腦損傷修復和腦保護的新機制和新靶點，進而利用學科交叉的優勢，為高原低氧下認知下降的防護和認知能力的維護提出新的干預策略和技術手段。

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