小膠質細胞的發育及在中樞神經系統的功能研究進展

李忠秋，焦建偉

（中國科學院動物研究所，北京 100101）

小膠質細胞是廣泛分布于中樞神經系統（central nervous system，CNS）的一類巨噬細胞，屬于神經膠質細胞的一種，占整個CNS膠質細胞數量的5%～20%，是CNS極為重要的常駐免疫細胞。小膠質細胞在異常激活狀態以及“靜止”狀態，對CNS的功能均發揮著重要作用。

1 小膠質細胞的起源

關于小膠質細胞的起源目前尚存在著一定的爭議，但主流觀點認為其主要來源于胚胎發育中胚層。最早在19世紀末由Franz Nissl和F.Robertson首次通過免疫組化實驗發現小膠質細胞；直到20世紀20年代，Hortega發明了碳酸銀染色法才將小膠質細胞與少突膠質細胞區分開來，并命名了小膠質細胞。Hortega的經典見解認為小膠質細胞來源于中胚層，在胚胎發育后期形成血管時進入腦內所形成的［1］。

有些人認為小膠質細胞來自于單核巨噬細胞系統。20世紀90年代，Hickey等［2］利用射線破壞動物造血系統，然后利用骨髓移植技術重建造血功能，發現骨髓來源的具有巨噬細胞特性的小膠質細胞出現在動物的軟腦膜、脈絡膜和腦組織中。免疫組織化學顯示，小膠質細胞是腦內唯一具有單核巨噬細胞特性的細胞，更說明小膠質細胞來源于單核巨噬細胞系統。他們觀察到巨噬細胞在軟腦膜與室管膜中的更新速度很快，但腦實質內的骨髓來源巨噬細胞更新較慢。后續有人通過轉基因技術重建動物骨髓造血系統同樣腦內來自供體的小膠質細胞比例很少［3］，說明在胚胎發育期進入腦內的小膠質細胞壽命較長或具有自我更新能力。

由于小膠質細胞屬于CNS的巨噬細胞，因此有人認為小膠質細胞來源于骨髓源祖細胞，在胚胎發育早期進入CNS發育為小膠質細胞。McKercher等［4］發現，在缺乏轉錄因子 PU.1（Pu.1-/-小鼠）的小鼠髓系細胞不能分化為巨噬細胞與中性粒細胞，且在小鼠CNS中未檢測到小膠質細胞。至少說明小膠質細胞發育經過髓系巨噬細胞系發育過程。但是最新的研究表明，小膠質細胞并非來源于骨髓源髓系祖細胞，而是來源于原始髓系祖細胞，原始髓系祖細胞產生于E8之前的卵黃囊中。在原始造血過程中，原始髓系祖細胞首先遷移到發育的神經管，然后在E9當血管生成后進入胚胎，然后分化為小膠質細胞［5-7］。

2 小膠質細胞的功能狀態

小膠質細胞從形態學上可分為分枝樣和變形蟲樣2種。而根據其功能狀態分為靜息狀態與活化狀態。不同形態的小膠質細胞分別對應著不同的功能狀態。傳統分類上一般將分支樣小膠質細胞歸為靜息狀態，而變形蟲樣小膠質細胞歸為活化狀態。靜息狀態下的小膠質細胞在某些條件刺激下可從分枝樣轉變為活化狀態的變形蟲阿米巴樣小膠質細胞，且該過程可逆。

3 靜息狀態小膠質細胞的功能

小膠質細胞作為CNS最重要的免疫細胞，具有高度的敏感性，中樞神經受到輕微的刺激或損傷即可激活小膠質細胞［8］。因此，通過一般實驗手段觀察靜息狀態下的小膠質細胞異常困難。雙光子顯微鏡技術的發明使得觀察到靜息狀態的小膠質細胞成為可能。

3.1 對神經元的監視與調控

Nimmerjahn等［9］通過該技術觀察綠色熒光蛋白（green fluorescent protein，GFP）標記的趨化因子 CX3C 受 體 1（CX3C chemokine receptor 1，CX3CR1），發現活體小鼠（CX3CR1GFP/+）腦內靜息狀態下的小膠質細胞并非處于“靜息”狀態，而是在腦部處于一種非常活躍的狀態，小膠質細胞隨胞外ATP濃度的變化而發生遷移與伸展。并且在非病理條件下，既可與神經元突觸進行接觸，還與星形膠質細胞發生接觸。Sudo等［10］發現，位于神經元軸突附近的小膠質細胞的細胞膜有類似連接的結構，通過叢狀伸展的突起神經元軸突發生聯系。Wake等［11-12］發現，小膠質細胞與突觸接觸的頻率與神經元活動呈正相關，當體溫下降或給對雙側視網膜注射河豚毒素后，小膠質細胞與突觸的接觸頻率降低。且有報道，小膠質細胞與神經元混合培養過程中，與神經元鄰近或接觸的小膠質細胞的激活程度遠大于遠隔的小膠質細胞。Koshinaga等［13］證實了小膠質細胞的激活是腦內機制，并不需要依賴血液免疫細胞或相關成分。說明小膠質細胞是通過與神經元的直接或間接聯系激活。因此，“靜息”狀態下的小膠質細胞時刻對CNS起到“監視”作用，一旦發生異常，即可激活小膠質細胞發揮相應功能。

3.2 對神經發育及突觸的調控

近年來研究發現，靜息狀態的小膠質細胞不僅對神經元突觸具有監視作用，還在維持神經系統微環境的動態平衡中發揮重要作用。在腦部海馬區發育早期，神經祖細胞向神經母細胞發育過程中存在大量細胞凋亡，小膠質細胞在清除凋亡細胞方面發揮了主要作用［14］。與突觸形成處于同一時期的小膠質細胞在胚胎發育早期由卵黃囊產生并進入CNS，通過分泌生長因子來促進早期神經元突觸的形成［15］。隨后的神經發育過程中，小膠質細胞通過吞噬突觸前端膜方式而在突觸修剪中發揮重要作用。Paolicelli等［16］發現，抑制小膠質細胞的功能后，腦部突觸修剪發生延遲，造成突觸發育遲緩，樹突棘異常增多，從而影響了腦部神經電生理活動。特異性敲除小鼠小膠質細胞特異性受體CX3CR1后，出現明顯的突觸修剪，且海馬區觀察到異常興奮性突觸后電位，且白細胞介素1β（interleukin 1β，IL-1β）表達增加，導致突觸長時程增強作用降低［17-18］。研究表明，小膠質細胞的功能缺失可導致突觸功能異常。小膠質細胞還可通過分泌腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及ATP影響突觸的可塑性以及興奮性后電位的釋放。Parkhurst等［19］發現，小膠質細胞可通過分泌腦源性神經營養因子來影響突觸的可塑性，進而影響學習與記憶。以上研究結果表明，靜息狀態下的小膠質細胞對神經發育及突觸可塑性方面發揮了重要作用。

4 活化狀態小膠質細胞的功能

正常生理狀態下，靜息狀態小膠質細胞與神經元之間存在著內穩態關系，許多由神經元產生的抑制因子抑制了小膠質細胞的活化。但當CNS發生病理性改變或受到非常微弱的刺激時都會導致小膠質細胞的活化。如當CNS遭到損傷時，小膠質細胞通過感受胞外信號的變化，如胞外鈣離子濃度升高以及鄰近損傷細胞ATP的釋放都會激活小膠質細胞遷移至損傷區域清理吞噬受損細胞及碎片［20-21］。小膠質細胞的活化表現為在局部不同程度的增生與聚集。在細胞形態方面表現為由分枝狀轉變為凸起回縮、胞體相對增大的阿米巴樣巨噬細胞形態。在免疫表型方面表現為一些免疫分子如主要組織相容性復合物Ⅱ（major histocompatibility complexⅡ，MHCⅡ），CD86和CD80等表達增強，增強細胞吞噬功能。功能方面表現為分泌多種類型介質，包括細胞毒性分子一氧化氮（nitric oxide，NO）和氧自由基等；炎癥因子如IL-1β，IL-6，TNF-α和INF-γ等；抗炎癥因子如IL-10、轉化生長因子β和神經生長因子（nerve growth factor，NGF）等［22-23］。

4.1 活化小膠質細胞的分型

目前根據表型及功能將活化小膠質細胞分為M1型與M2型。M1型小膠質細胞高表達MHCⅡ，CD86，CD80，CD11b，CD16和CD32等。而M2型小膠質細胞則高表達YM1，Arg1，CD206，HO-1和胰島素樣生長因子1（insulin like growth factor 1，IGF-1）等，其中CD206主要涉及抗原呈遞與處理，YM1和Arg1參與修復與再生［24］。小膠質細胞的活化狀態由許多因素所決定，如內環境細胞因子水平的改變、侵染病原體的類型、刺激的強度與時間等。不同的活化狀態發揮著不同的生理功能。如在炎癥因子IFN-γ、LPS、損傷細胞及微生物碎片的影響及作用下活化為M1型小膠質細胞，而在TGF-β，IL-4和IL-10等細胞因子的作用下，極化為M2型。M1型小膠質細胞通過分泌TNF-α，IL-12和IL-23以及多種趨化因子和炎癥因子，來清除病原體、損傷和腫瘤細胞來發揮免疫效應，但過多的釋放炎癥介質如NO、氧自由基等也會引起神經毒性，損傷正常神經細胞，加重神經損傷［25］。M2型小膠質細胞則可通過分泌多種抗炎因子如TGF-β、IL-10、糖皮質激素等抑制炎癥進程［26］，同時通過分泌一些神經營養因子如NGF及膠質細胞源性神經營養因子（glial cell derived neurotrophic factor，GDNF）等促進損傷神經的修復與再生。

4.2 活化小膠質細胞的表面受體

當小膠質細胞活化后，其表達的表面受體主要有清道夫受體（scavenger receptor，SR）、Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）、髓樣細胞表達的激發受體2（triggering receptor expressed on myeloid cells-2，TREM-2）、CD200受體（CD200R）、CX3CR1、巨噬細胞抗原復合物1（macrophage-1 antigen，MAC1）、甲酰肽受體（formyl peptide receptor，FPR）和補體受體（complement receptor，CR）等。

4.2.1 清道夫受體

SR主要功能為吞噬細胞表面的異質性分子，參與細胞間的黏附與細胞碎片等相關配體的內吞。小膠質細胞表面表達SRA-A，SRB-B，CD36和CD68等SR。當神經元損傷時釋放ATP吸引小膠質細胞遷移至損傷位點，SR與外翻的磷脂酰絲氨酸結合，將細胞碎片吞噬。SRA-A能與β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）結合并被激活后，可以促進小膠質細胞以及星形膠質細胞對于Aβ低聚物的吞噬。CD36可通過抑制前列腺素E2通路介導對Aβ的吞噬過程［27］。

4.2.2 Toll樣受體

TLR是非特異性免疫反應中一種重要的模式受體，可識別病原相關模式分子。目前，已發現的12種TLR在小膠質細胞上可表達TLR1～TLR9［28］。研究發現，TLR4敲除后可減緩由高氧引起的小膠質細胞TNF-α及ROS的增加對于神經元的凋亡及認知功能的影響。且在TLR2基因缺失的小鼠中伴隨著Aβ的加速形成。檢測阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）患者及AD相關動物模型發現TLR2和TLR4表達增加，與Aβ關聯的小膠質細胞的TLR2，4，5，7和9 mRNA水平上升［29］，說明TLR與Aβ清除密切相關。

4.2.3 髓樣細胞表達的激發受體

TREM-2不僅在降低炎癥反應過程中發揮重要作用，同時在吞噬作用中也發揮重要作用。TREM-2活性增加一般伴隨著吞噬活性增加、炎癥作用降低，促進神經元的修復［30］。

4.2.4 CD200受體

CD200R屬于Ⅰ型膜糖蛋白，限制性地表達于髓系細胞系。而CD200R通過與主要表達于神經元與內皮細胞的CD200配體結合保持靜息狀態。當敲除CD200后，小鼠小膠質細胞異常激活。在AD患者腦中，CD200表達降低，促進其表達的抗炎因子IL-4表達也出現降低，進一步導致了小膠質細胞的活化［31］。

4.2.5 趨化因子CX3C受體1

CX3CR1是唯一表達于CNS中小膠質細胞上的趨化因子受體。與CD200R和CD200相似，CX3CR1通過與神經元分泌的趨化因子CX3CL1結合保持靜息狀態，敲除CX3CR1可導致小膠質細胞異常激活。

4.2.6 巨噬細胞抗原復合物1

MAC1受體介導細胞吞噬的免疫過程。MAC1受體通過與炎性小膠質細胞或退化神經元釋放的高遷移率族1結合，使P47膜轉位產生超氧化物損傷神經元，敲除MAC1后可阻斷由此造成的神經退行性病變［32］。

4.2.7 甲酰肽受體

FPR屬于G蛋白偶聯家族，主要參與宿主防御病原體過程。小鼠的FPR1在參與Aβ誘導膠質細胞信號轉導過程中發揮了關鍵性作用。且FPRL1和FPRL2均參與對Aβ42吞噬的調節，表明FPR在AD過程中發揮重要作用。

4.2.8 補體受體

小膠質細胞表達CR可加快Aβ的清除并減緩神經退行性病變的進程。研究發現，小膠質細胞激活后CR1的表達明顯增加，抗體封閉CR1后對于Aβ的吞噬減少，說明CR參與了Aβ的清除過程。

4.3 小膠質細胞活化與神經系統疾病

小膠質細胞作為CNS唯一常駐的免疫細胞，在CNS疾病發病過程中發揮著重要的作用。近年來報道，小膠質細胞在慢性神經退行性疾病如AD、帕金森病（Parkinson disease，PD）以及脫髓鞘等相關疾病，如多發性硬化（multiple sclerosis，MS）方面都起著重要作用［33］。小膠質細胞在神經系統相關疾病機制與功能見表1。

表1 小膠質細胞與神經系統疾病

AD的發病率隨人類預期壽命的增加呈逐年上升趨勢［34］。AD患者病理特征主要為大腦皮質及海馬區Aβ沉積形成老年斑［35］；tau蛋白過度磷酸化形成的神經元纖維纏結；神經元突觸功能異常以及膽堿能神經元的丟失。Aβ作為AD疾病重要的病理特征是激活小膠質細胞的主要原因。AD患者腦病理檢查發現，老年斑周圍有活化的小膠質細胞聚集及浸潤［36］。斑塊的刺激使小膠質細胞活化釋放炎癥因子同時細胞表面相關受體如SR等表達發生改變［37］。小膠質細胞相關受體通過與Aβ結合從而發揮清除作用。另一方面，由于小膠質細胞在Aβ不斷地刺激下釋放炎癥因子，其產生的神經毒性作用進一步加劇了AD的進程。

PD主要臨床表現為運動遲緩、肌肉強直、靜止性震顫和認知神經功能障礙等，病理表現為中腦和腦黑質神經末梢的多巴胺能神經元變性壞死。且殘余的多巴胺能神經元內出現一種名為路易小體的嗜酸性包涵體，導致多巴胺合成分泌的大量減少而出現神經功能異常。研究發現，路易小體中的α-突觸核蛋白可激活小膠質細胞，當小膠質細胞吞噬的α-突觸核蛋白超過其消化能力時就會使小膠質細胞異常激活［38］。另外，PD患者腦中的C反應蛋白也出現表達上調，其作為經典補體通路的蛋白同樣可激活小膠質細胞。同時受損的多巴胺能神經元會釋放大量炎癥因子同樣可激活小膠質細胞。激活的小膠質細胞可釋放大量的炎癥介質如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-18、IL-23、前列腺素、iNOS、COX-2、NO和NADPH氧化酶等［39］。研究表明，激活后小膠質細胞不僅通過炎癥細胞因子激活炎癥信號通路對神經元產生損傷，還通過氧化應激反應釋放氮基團與活性氧自由基對神經元起到強烈的神經毒性作用［40］。上述證據表明，激活的小膠質細胞參與了PD多巴胺能神經元變性壞死的過程。

CNS脫髓鞘疾病是由于少突膠質細胞受損或發育障礙或其他因素造成的髓鞘損傷引發的疾病。而MS是常見的中樞系統炎性脫髓鞘疾病，是體液免疫與細胞免疫共同介導的腦和脊髓損傷為主的自身免疫性疾病。主要病理特點為髓鞘缺失、神經膠質細胞增生，軸突病變進行性神經功能障礙與病程的反復性。研究表明，在MS患者CNS內被激活的小膠質細胞通過炎癥反應釋放大量的活性氧簇作用于髓鞘，破壞其線粒體呼吸鏈導致能量代謝異常最后造成組織損傷引發脫髓鞘。同時活化的小膠質細胞還通過產生NOS生成大量NO破壞血腦屏障，引起軸突脫髓鞘從而加重病情［41-42］。

5 展望

小膠質細胞作為CNS常駐的免疫細胞，在CNS的發育、正常生理功能的維持以及CNS相關疾病發展中均發揮著重要作用。而目前對于小膠質細胞的起源、分化、遷移和激活機制以及相關功能等尚未明了。尤其是活化后的小膠質細胞在不同的病理及生理狀態下功能機制亟待發現，對于開發治療CNS損傷疾病的靶向過度激活后小膠質細胞的藥物將會有極大助益。

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