先天免疫受體介導的神經炎癥在神經系統疾病中的作用

董 淵＊，李曉恒＊，侯 琳，程金波

（1.青島大學醫學部，山東青島 266071；2.首都醫科大學腦重大疾病研究院，北京 100069；3.軍事醫學研究院軍事認知與腦科學研究所，北京 100850）

神經炎癥是指發生在中樞神經系統（central nervous system，CNS）及周圍神經系統中的炎癥反應。感染、外傷、有毒代謝物和自身免疫異常等多種因素均可引起神經炎癥的發生［1］。大量的研究發現，多種神經退行性疾病的發生與神經炎癥密切相關［2］，如阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）［3-4］和帕金森病（Parkinson disease，PD）［5］。在AD中，神經炎癥不僅是由β淀粉樣蛋白（β-amyloid protein，Aβ）斑塊和神經原纖維纏結引起的組織反應，同時作為一種重要的致病因素，在疾病的發生發展過程中起到重要作用［3］。在腦損傷疾病，如腦卒中和創傷性腦損傷中，神經炎癥參與損傷修復和免疫防御的同時，其誘導產生的細胞增生與腦損傷的不良預后顯著相關［6］。此外，神經炎癥也參與抑郁癥等精神疾病的發生［7］。

神經炎癥主要由神經系統中促炎細胞因子介導，包括腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素 1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-18、IL-6和Ⅰ型干擾素（interferon，IFN）等。細胞因子是一類調控細胞炎癥、信號轉導和細胞生長的蛋白，其中趨化因子可調控細胞遷移，并在感染和損傷中起到招募免疫細胞的作用［8］。適當的神經炎癥水平是神經系統先天免疫防線中重要的一部分。然而，當神經炎癥反應過度且持續地發生時，大量釋放的促炎細胞因子，導致神經元的變性和退化、血管內皮細胞的損傷和血腦屏障的破壞，使得外周免疫細胞浸潤，造成神經損傷［8］。因此，神經炎癥猶如雙刃劍，在多種神經退行性疾病、精神疾病和腦損傷中扮演重要角色。先天免疫受體在神經炎癥的發生過程中發揮著至關重要的作用。本綜述重點總結并討論參與CNS炎癥的主要免疫受體在神經疾病中的作用，以及目前靶向神經炎癥的藥物研發研究進展。

1 Toll樣受體

Toll樣受體（Toll-like receptors，TLR）是先天免疫系統中重要的一類模式識別受體（圖1）。TLR的激活可經由聯接蛋白髓樣分化初次應答因子88（myeloid differentiation primary response 88，MYD88）激活下游NF-κB信號通路，調控促炎細胞因子，如TNF-α，IL-1β和IL-6的表達；或經由β干擾素Toll/白細胞介素1受體同源結構或銜接蛋白（TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-β，TRIF）通路激活干擾素調節因子3，引起Ⅰ型IFN如IFN-α和IFN-β的表達。目前共發現13種TLR，其中有10種（TLR1～TLR10）在人類細胞中有表達，它們主要以二聚體的形式發揮免疫識別受體的作用。TLR家族受體表達于細胞的細胞膜和胞內體膜上，識別來自微生物序列保守的病原相關分子模式和來自細胞內由炎癥和損傷引起的損傷相關分子模式。在CNS中，TLR主要由神經膠質細胞表達，其中小膠質細胞和星形膠質細胞表達TLR1～TLR9，在少突膠質細胞中有TLR2和TLR3的表達［9］，TLR在神經元中亦有表達，提示TLR在神經系統中的免疫應答及膠質細胞和神經元的相互作用中起到重要作用［10］。大量的研究發現，多種神經系統疾病與TLR參與的神經炎癥密切相關。本文將從神經退行性疾病、精神疾病及腦損傷等幾個方面，總結TLR參與神經系統疾病的研究進展。

圖1 先天免疫識別受體調控細胞因子的釋放.TLR：Toll樣受體；MYD88：聯接蛋白髓樣分化初次應答因子88；TNF-α：腫瘤壞死因子α；IL-1β：白細胞介素1β；TRIF：β干擾素Toll/白細胞介素1受體同源結構域銜接蛋白；IRF：干擾素調節因子；IFN：干擾素；NLRP3：NOD樣受體蛋白3；ASC：凋亡相關點樣蛋白；caspase：胱天蛋白酶；RIG-I：視黃酸誘導基因蛋白I；MDA5：黑素瘤分化相關蛋白5；MAVS：線粒體抗病毒蛋白.

1.1 神經退行性疾病

研究表明，TLR家族受體蛋白在Aβ斑塊周圍表達顯著升高，包括 TLR2，TLR4，TLR5，TLR7 和TLR9等多種類型，提示其在AD發病過程中起到重要作用［11-14］。Aβ注射至小鼠海馬體中可引起小膠質細胞中TLR2的表達增加，TLR2的缺失可抑制Aβ引起的小膠質細胞激活和由此引發的神經炎癥［15］。然而，在另一項研究中，TLR2的缺失卻增加了β淀粉樣前體蛋白/早老素1（amyloid-β precursor protein/presenilin-1，APP/PS1）轉基因小鼠腦內Aβ的含量，并加劇了小鼠認知能力的損傷［16］。TLR4功能缺失性突變卻可抑制Aβ引起小膠質細胞激活和促炎細胞因子的釋放，從而抑制了神經炎癥和神經損傷的發生，因此在AD的發病中起到保護作用［17］。TLR4可介導小膠質細胞與Aβ的結合，并引起細胞吞噬［18］，同時Aβ寡聚體和纖維又可通過CD36引起TLR4和TLR6的聚合，激活下游神經炎癥［19］。此外，神經元中TLR2和TLR4參與了Aβ和脂質過氧化物引起的神經細胞凋亡［20］。以上這些研究揭示，TLR在神經炎癥和神經退行性疾病中起到重要作用。一方面，TLR介導小膠質細胞吞噬Aβ，加快蛋白沉積的清除，保護神經元；另一方面，TLR引起的小膠質細胞激活和神經炎癥促進了神經損傷的發生，反而促進AD病情的發展。

在體過表達或體外使用α突觸核蛋白刺激可以導致小膠質細胞活化，同時伴隨TLR2表達升高和神經炎癥的增加［21］，表明TLR2在PD發病過程中具有重要作用。同樣，TLR4的表達在PD患者腦中顯著增加［22］，機制上TLR4可促進小膠質細胞對α突觸核蛋白的吞噬，因此保護黑質區多巴胺神經元，但同時TLR4又可通過介導神經炎癥加劇1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP）誘導的PD模型小鼠的神經損傷［23-24］。

上述研究提示，TLR從不同方面影響了神經退行性疾病的發生發展：一方面，Aβ和α突觸核蛋白等蛋白的沉積，通過TLR激活小膠質細胞并引起神經炎癥進而造成神經損傷；另一方面，TLR也在調控小膠質細胞清除蛋白沉積中起到重要作用，因此具有神經保護的功能。

1.2 精神疾病

在抑郁癥的研究中發現，慢性溫和應激后，TLR4激活導致的神經炎癥在抑郁癥的發病中起到重要作用［25］。臨床研究發現，TLR4的激活還與抑郁癥和焦慮癥引起的腸易激綜合征相關［26］。在躁郁癥（bipolar disorder，BD）的臨床研究中發現，TLR1，TLR2，TLR4和TLR6以及這些受體介導的炎癥反應的增強與BD的發生密切相關［27-28］，其中，TLR2作用機制可能與調控糖原合成酶激酶3β有關［29］。

1.3 腦損傷

在缺血性腦卒中，TLR也發揮重要作用。腦卒中患者中TLR2和TLR4的表達量、細胞因子IL-1β，IL-6和TNF-α的水平與預后不良程度顯著相關［30］。腦缺血再灌注（cerebral ischemia/reperfusion，I/R）模型小鼠皮質和海馬區的TLR2和TLR4的含量顯著上升，TLR2或TLR4的缺失或抑制可顯著降低I/R模型中腦損傷程度［31-33］，這部分功能可能來自于神經元表達的TLR2［31，34］。研究發現，TLR4的激活不會增加神經細胞的死亡，低水平的激活反而能促進神經元的生存［35］，然而當其過度激活，由此介導的大量神經炎癥可能是腦卒中神經損傷的重要來源［36］。TLR8在腦卒中患者的血液中表達量的上升與患者預后的不良程度顯著相關，伴隨更大的腦梗死面積和嚴重的神經炎癥反應［37］。同樣在模型小鼠中，TLR8表達發生顯著上調，并加重腦卒中引起的神經損傷［38］。

總之，TLR作為重要的先天免疫受體，參與多種神經系統疾病（包括神經退行性疾病、精神疾病和腦卒中引起的腦損傷）的發生。TLR的激活，一方面能調控神經膠質細胞清除蛋白沉積和損傷的神經元，并因此具有神經保護作用；另一方面，其介導的神經炎癥反應在多種神經系統疾病的發展過程中起到了放大作用，并加重神經損傷。

2 Nod樣受體

Nod樣受體（Nod-like receptors，NLR）是一類胞漿內的免疫識別受體，在先天免疫系統中起到重要作用（圖1），NLR激活介導的神經炎癥與多種神經疾病的發生密切相關。本部分將主要總結并探討NLR參與神經退行性疾病和精神疾病的研究進展。

2.1 神經退行性疾病

AD患者腦內神經元NLRP1（NACHT，LRR and PYD domains-containing protein 1）的表達發生顯著上調，同時伴有胱天蛋白酶6表達升高［39］。NLRP1炎癥小體可激活胱天蛋白酶1和6，并引起神經軸突的變性［40］。AD患者中，NLRP1和NLRP3炎癥小體激活，其下游調控的細胞因子IL-1β和IL-18水平顯著增加［41］。在巨噬細胞中，Aβ可導致溶酶體損傷，誘導NLRP3炎癥小體的激活和IL-1β的激活和釋放。在CNS中，NLRP3由小膠質細胞表達，Aβ可激活小膠質細胞，促進IL-1β的釋放［42］，說明NLRP3炎癥小體作為Aβ感受器，在Aβ吞噬及溶酶體損傷中起到重要作用。在轉基因（APP/PS1）AD模型小鼠中發現，NLRP3的缺失可顯著改善小鼠的空間記憶能力，促進小膠質細胞從促炎M1型向抑炎M2型轉變［43］。同時，NLRP3選擇性抑制劑MCC950可以顯著改善APP/PS1模型小鼠的認知能力，降低小膠質細胞介導的神經炎癥，促進Aβ吞噬［44］。因此，NLRP3炎癥小體的激活在AD中起到了病情加重的作用，通過促進神經炎癥的發生，降低了小膠質細胞細胞對蛋白沉積的清除能力，從而加劇對神經細胞的損傷［45］。

α突觸核蛋白可在成體神經干細胞（adult neural stem cells，ANSC）中激活TLR/NF-кB和NLRP3/胱天蛋白酶1信號通路，NLRP3的缺失可減弱α突觸核蛋白對ANSC增生的抑制作用［46］。盡管有研究報道，NLRP3在CNS中僅表達在小膠質細胞中而非星形膠質細胞［47］，但仍有研究發現，CNS中PD的發生與NLRP3在星形膠質細胞中的激活相關，如在MPTP誘發的PD模型中發現，解偶聯蛋白2的缺失，通過激活星形膠質細胞中的NLRP3炎癥小體，加劇了多巴胺神經元的丟失［48］。以上研究揭示，NLRP3在PD的發病中可能承擔了放大炎癥反應，加重神經損傷的作用。上述研究發現，NLR的激活能在減少蛋白沉積清除的同時，通過神經炎癥加劇神經損傷。

2.2 精神疾病

大量的臨床研究發現，抑郁癥和精神分裂癥等精神疾病的發生與促炎細胞因子IL-1β和IL-18有顯著的相關性［49］。NLRP3和IL-1β的水平在抑郁癥模型小鼠的大腦中顯著上調［50］，說明NLRP3炎癥小體在抑郁癥發病過程中發揮作用。同時，抗抑郁藥物的使用能顯著降低患者血清中NLRP3炎癥小體組分和促炎細胞因子（IL-1β和IL-18）的含量。NLRP3的缺失或抑制可顯著緩解模型小鼠的抑郁樣行為［49］。這些結果說明NLR與神經退行性疾病和抑郁癥發病的緊密關系，同時意味著對NLR的特異性抑制有可能成為治療此類疾病的新的治療方案。

3 視黃酸誘導基因蛋白Ⅰ（retinoic acidinducible gene-Ⅰ，RIG-Ⅰ）樣受體

RIG-I樣受體（RIG-I-like receptors，RLR）是細胞內一類可識別病毒RNA的免疫識別受體，RLR的激活可引起Ⅰ型IFN的釋放［51］（圖1）。在脊髓損傷發生后6 h內，RIG-I和黑色素瘤分化相關蛋白5（melanoma differentiation-associated protein 5，MDA5）的水平即發生了顯著上調，同時伴隨IFN-α和IFN-β表達升高［52］。RIG-I和MDA5通過調控星形膠質細胞中神經膠質纖維酸性蛋白和波形蛋白（vimentin）參與CNS外傷后激活星形膠質細胞的過程［52］。線粒體抗病毒信號蛋白（mitochondrial antiviral signaling protein，MAVS）作為RIG-I的聯接蛋白，它的激活可促進自噬作用，在小膠質細胞的激活、神經炎癥和相關的神經疾病中發揮重要作用。MAVS可通過激活NF-кB和干擾素調節因子3信號通路引起神經炎癥［53］。MAVS的缺失可保護MPTP導致的小膠質細胞激活和多巴胺神經元丟失［54］。同時，線粒體鈣轉運蛋白可通過與MAVS直接相互作用，介導內質網應激引起的炎癥反應［55］。另外，MAVS可介導NLRP3炎癥小體的線粒體移位，從而調控其激活過程［56］，提示MAVS在NLRP3炎癥小體激活以及免疫穩態的維持方面起到重要作用。

4 cGAS-STING信號通路

環二核苷酸合成酶（cyclic GMP-AMP synthase，cGAS）是細胞漿中重要的DNA受體。胞漿中游離的DNA片段被視為DNA病毒入侵或細胞損傷的標志，它們可被cGAS識別，從而催化環二核苷酸（cyclic guanosin monophosphate-adenosin monophosphate，cGAMP）的合成。cGAMP作為第二信使，與內質網蛋白干擾素基因刺激蛋白（stimulator of interferon genes，STING）結合并激活下游信號通路［57-59］。近期研究發現，炎癥小體的激活可引起胱天蛋白酶1與cGAS的相互作用，被剪切激活的胱天蛋白酶1能切割cGAS，從而抑制cGAS-STING介導的IFN產生［60］。這一發現揭示了cGASSTING信號通路與炎癥小體的交叉調節，也暗示了cGAS-STING在神經疾病中發揮重要作用，但目前尚無相關報道。

5 靶向神經炎癥藥物的研究

神經系統疾病的研究一直以來都是神經科學領域研究的重點，然而目前的臨床治療手段，無論是藥物治療還是手術治療，都只能達到改善癥狀的目的，不能有效阻止病情的發展，更無法徹底治愈。以AD為例，目前由美國國家食品與藥品監督局（Food and Drug Administration，FDA）批準能用于AD臨床治療的藥物僅有5種，其中4種為乙酰膽堿酯酶抑制劑，另外一種是天門冬氨酸受體拮抗劑。它們均能在一定程度上改善AD癥狀，但通常伴隨嚴重的副作用。其中，他克林（tacrine）是第一種被FDA批準用于AD治療的藥物，在2013年因其肝毒性的報道而被停用［61-65］。在AD中，Aβ為核心的老年斑塊和tau蛋白過磷酸化形成的神經原纖維纏結被認為是是導致神經損傷和病情惡化的主要因素。因此，靶向Aβ和tau蛋白的藥物研究一直是AD治療研究的熱點，然而大量的研究止步于臨床試驗階段，目前仍沒有一種藥物能在AD臨床治療中發揮顯著療效。在PD中，臨床治療目前主要集中于提高腦內多巴胺含量和改善多巴胺受體功能，其中主要包括多巴類制劑、抑制多巴胺降解的藥物和多巴胺受體興奮劑。2017年3月，FDA新批準了沙芬酰胺（safinamide）用于PD的臨床治療［66］。此藥是一種單胺氧化酶B抑制，可以抑制劑多巴胺的降解，增加多巴胺在腦內含量，達到保護多巴胺能神經元的作用。在靶向神經炎癥藥物的研究中，非甾體抗炎藥物（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAID）用于神經退行性疾病的治療的研究一直以來是該領域的熱點。研究發現，布洛芬（ibuprofen）可有效緩解AD模型小鼠的癥狀，改善小鼠的認知功能［67］。近期研究發現，一種名為AL7的新型NSAID可有效抑制神經炎癥的發生且有可能應用于AD的治療［68］，然而隨后的多個研究未發現NSAID使用能顯著改善人類或模型動物的神經退行性疾病相關的認知障礙［69-72］。2015年，Coll等［73］發現，NLRP3炎癥小體特異性抑制劑MCC950可在體有效減少促炎細胞因子IL-1β的分泌，減輕實驗性變態反應性腦脊髓炎模型小鼠的癥狀，增加冷吡啉相關自發炎癥綜合癥（cryopyrin-associated autoinflammatory syndrom，CAPS）模型小鼠的生存率。隨后的研究中發現，MCC950能通過促進Aβ的清除，改善AD模型小鼠（APP/PS1轉基因）的認知功能［44］。2017年Jiang等［74］通過藥物篩選，發現CY-09能直接與NLRP3的ATP結合位點相互作用，特異性抑制NLRP3炎癥小體的活性，同時能緩解CAPS和2型糖尿病模型小鼠的癥狀。此外，TLR4抑制劑瑞沙托維（resatorvid）在創傷性腦損傷中具有神經保護作用［75-76］。盡管目前仍沒有靶向神經炎癥的藥物被美國FDA批準用于此類神經疾病的臨床治療，但這些研究為能有效緩解，甚至治愈此類神經系統疾病的研究提供新的方向。

6 結語

越來越多的證據顯示，許多神經系統疾病的發生發展與神經免疫炎癥密切相關，其中先天免疫受體介導的神經炎癥發揮重要作用。盡管目前已對先天免疫受體介導的神經炎癥的作用以及調控機制有了一定認識，但相較于外周免疫系統活化，腦內神經炎癥的活化機制還需要進一步闡明，同時外周免疫系統如何影響神經炎癥，它們兩者的互作如何影響神經疾病的進程都需要進一步研究。針對目前臨床缺乏行之有效的治療藥物，免疫炎癥激活機制的闡明，以及靶向神經炎癥藥物的開發以及應用，為我們提供了一種新的治療策略和手段。

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