從“毒”“瘀”“虛”談膿毒癥的中醫治療進展*

王宜艷 陳 偉

（上海中醫藥大學附屬龍華醫院，上海 200032）

從“毒”“瘀”“虛”談膿毒癥的中醫治療進展*

王宜艷 陳 偉△

（上海中醫藥大學附屬龍華醫院，上海 200032）

膿毒癥是ICU危重癥、多發癥，但現代醫學的治療效果卻不甚理想，而中醫藥干預膿毒癥療效顯著。中醫學認為膿毒癥的病機雖虛實夾雜，但其病機關鍵不外乎虛、毒、瘀3方面。故筆者從這3個方面來談近幾年中醫藥在膿毒癥治療中發揮的重要作用，總結其研究重點及不足之處，期望發現中醫治療膿毒癥的新思路。

膿毒癥 毒 瘀 虛 治療進展

膿毒癥為臨床急危重癥，是患者重要的死亡原因之一，一度被認為是“醫學中最古老也是最難以捉摸的綜合征之一”［1］。中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南（2014）給出的關于膿毒癥診斷的新標準為：膿毒癥是指明確或可疑的感染引起的全身炎癥反應綜合征［2］；嚴重膿毒癥是指膿毒癥伴有其導致的器官功能障礙和/或組織灌注不足。2016年第3次國際共識又對膿毒癥定義進行了修改，取消了嚴重膿毒癥概念，將膿毒癥定義為宿主對感染的反應失調引起的危及生命的器官功能障礙［3］。盡管關于膿毒癥的病機、診斷及防治措施的各項研究不斷取得進展，但其發病率及病死率仍居高不下。最近的一項流行病學研究顯示，全球每年大約會有3150萬膿毒癥患者及1940萬嚴重膿毒癥患者，并導致大約530萬患者死亡，現已超過心肌梗死成為 ICU 最重要的疾病［4-5］。

中醫在膿毒癥治療上有其獨特的優勢之處，可減少住院時間、住院費用、穩定生命體征及降低病死率，而且不良反應較少［6］。近年來關于膿毒癥的研究層出不窮，如何發揮中西醫結合的治療優勢，也許會成為該病治療的切入點和突破點。膿毒癥，究其病因多為溫熱毒邪蘊結于內，毒瘀互結于脈絡，加之正氣虧虛而致病，總的病理機轉可概括為毒、瘀、虛3方面，發病以正虛為本，以毒、瘀為標。王今達教授也有相似的見解，提出了著名的“三證三法”，即把膿毒癥分為3大證：毒熱證、瘀血證、急性虛證，分別采取以清熱解毒、活血化瘀及扶正固本為主的治療原則［7］。現就從毒、瘀、虛3方面對膿毒癥近年來的研究作綜述如下。

1 “毒”為膿毒癥發病之外在因素

中醫之“毒”，在尤在涇的《金匱要略心典》中就有比較形象的解釋“毒，邪氣蘊蓄不解之謂”之說，清·俞根初在《重訂通俗傷寒論》云“火盛者必有毒”；《辭源》中則將“毒”解釋為猛烈、強烈的“苦惡有害之物”，概而括之，毒為“邪之甚”。如風、寒、暑、濕、燥、火等六淫之邪過盛則可成為相應之毒邪；而病理產物蘊積不解也可化為瘀毒、濕毒、痰毒等暴烈之邪。諸邪不解蘊結成毒往往會引起機體嚴重的陰陽氣血失調及臟腑功能紊亂，甚至發展成“陰陽離決，精氣乃絕”的危重急癥。

膿毒癥往往由多種感染源引起，如細菌、真菌、病毒、寄生蟲等，中醫可將之認為外來之毒邪。膿毒癥為暴烈、驟急之疾，雖在中醫古籍中并未有明確的記載，但根據近年來諸多中醫學者的臨證經驗并追本溯源，認為膿毒癥的發病往往是由外來毒邪誘發啟動，以溫熱毒邪為主，溫邪化火，可內逼營分煎灼營陰，造成內生之毒的大量堆積，內外之毒共同侵襲機體，導致此病膠著難愈。其臨床表現也各異，熱毒積于腸腑或陽明經易致腹滿便秘；熱毒內陷心營，心神被擾，故見煩躁不安，神昏譫語等。

毒邪是貫穿于膿毒癥全過程的主導因素，而解毒之法作為中醫八法中清法之一，是貫穿膿毒癥治療始終的重要治法。我們在臨證時經常運用具有寒涼解毒作用的藥物為主組方，隨癥加減，目前常用的解毒法有宣肺解毒法、瀉火解毒法、通腑解毒法、涼肝解毒法、開竅解毒法、涼血解毒法、活血解毒法、生脈解毒法、回陽解毒法、扶正解毒法等［8］。近年來的研究發現目前干預膿毒癥的主要解毒類中藥分為以下幾類。一是經典方劑：常用的有大承氣湯、清瘟敗毒飲、白虎加人參湯等，其中大承氣湯的應用最多，屬于通腑解毒法范疇，功主清泄實熱、軟堅散結、通腑攻下，可改善胃腸道功能［9-10］，其機制主要為大承氣湯可能通過調控炎癥因子水平發揮抗炎作用，從而改善因炎癥所導致的胃腸動力障礙［11］；新近研究提示大承氣湯還可改善肺血管通透性，對膿毒癥中肺臟起保護作用［12］。而清瘟敗毒飲保護腎功能的作用，主要體現在減少膿毒癥患者Cys-C分泌，下調 KIM-1 及 NGAL 表達［13］，或抑制過度炎癥反應［14］，或降低患者血乳酸水平［15］。二是自擬方劑：炎調方、清熱解毒方、抗炎合劑、膿毒方等，研究證實炎調方（生大黃、芒硝、桃仁、赤芍、玄參、當歸等）可減輕膿毒癥肺組織病理變化，降低肺組織中MPO及MDA水平［16］，或通過NF-κB信號通路減少炎癥介質的產生［17］，從而減輕肺損傷。另有自擬方抗炎合劑可改善膿毒癥患者應激性高血糖［18］及抑制炎癥因子的釋放［19］。 三是主要分為中藥單味藥：大黃、吳茱萸等，研究最多的清熱類單味中藥為大黃，早在《神農本草經》中就記載其可“蕩滌胃腸，推陳致新，通利水谷，調中化食，安和五臟”，現代研究則發現其能保護腸道黏膜屏障，減少菌群移位，降低肺水腫，還可改善膿毒癥患者的免疫功能。此外還有研究證實大黃的單體成分大黃素可以通過激活JAK1/STAT3信號通路并調節Bcl-2和Bax的表達來抑制炎癥反應減輕膿毒癥引起的腸道損傷［20］。以上研究發現，清熱類中藥主要有抑制炎癥因子、調節免疫力、改善肺腎功能、減輕腸道損傷等作用。

2 “瘀”為膿毒癥發病過程之重要病理因素

中醫學之“瘀”，又稱為惡血、敗血、蓄血等。在《說文解字》說“瘀，積血也”。對形成瘀血的病因病機，在《諸病源候論》有明確記載“血之在身，隨氣而行，常無停積，若因墮落損傷，血行失度……皆成瘀血”。故凡離經之血積存體內，或血行不暢，阻滯于經脈及臟腑內的血液，均稱為瘀血。它既為疾病發展過程中的病理產物，又為繼發病因之一。

膿毒癥發病過程中多伴有凝血機制異常，機體處于高凝狀態，中醫界常以“瘀血內結”解釋其主要病機。膿毒癥患者所生之瘀血，常有幾個方面的原因：膿毒癥必伴正氣虛衰，氣虛無力推動血行而致瘀；膿毒癥為邪毒入侵所致，其性質多為熱毒之邪，熱毒侵入營血，煎灼津液，血失濡潤而致瘀血內結或熱毒迫血妄行，致血溢脈外而為瘀，故葉天士認為，“凡大寒大熱病后，脈絡之中必有推蕩不盡之瘀血”。此外，膿毒癥為嚴重燒傷、多發傷、外科手術后等臨床急危重癥患者的嚴重并發癥之一，在經歷重大創傷后絡脈受損常伴離經之血而成瘀血。膿毒癥之瘀作用于機體可見血瘀、血熱及出血等證，其主要著于絡脈，可致多個臟腑受損，出現多臟器功能衰竭，病勢纏綿難愈。其臨床表現往往伴有口唇紫紺，肢體末梢發涼，皮膚散在瘀斑，舌紫暗，脈沉澀等，偶可見局部腫痛，乃至出血等癥狀。

正所謂“瘀血不去，新血不生”，如《血證論》云“凡系離經之血與營養周身之血已睽絕而不合，此血在身不能加于好血，而反阻新血之化權，故凡血證，總以祛瘀為要”，故活血化瘀為膿毒癥治本之圖。臨床常用的代表藥物為血必凈注射液、丹紅注射液及丹參注射液等。大量研究發現，血必凈注射液能有效抑制炎癥因子的釋放，調節機體促炎-抗炎反應平衡，拮抗內毒素，抑制纖溶亢進，從而起到保護膿毒癥患者心肝腎等臟器功能的作用，改善患者預后［21-25］。丹紅注射液也有相似的功效而成為膿毒癥治療的常用選擇。此外，我們也不能忽視一些活血化瘀類經方及自擬方的臨床療效。如宋軼群等的研究發現以血府逐瘀湯為基礎方加減輔助治療嚴重膿毒癥，可以有效地改善患者的臨床癥狀，提高急性生理與慢性健康（APACHEⅡ）評分及Marshall多臟器功能障礙評分［26］。孫鑫等研究發現自擬方劑化瘀方（丹參30 g，大黃15 g）能明顯改善膿毒癥大鼠心肌損傷狀況，并探討了其作用機制是通過抑制TLR4介導的炎癥反應實現的［27-28］。另外，針對化瘀類單味中藥的研究發現丹參提取物丹參酮ⅡA磺酸鈉可以通過減弱膿毒癥大鼠中活性氧（ROS）的產生來有效緩解小腸的微循環障礙，臨床上也有相應的丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液用于膿毒癥的治療［29］。可見，活血化瘀中藥可通過不同的作用途徑對膿毒癥炎癥反應及預后的改善起重要作用。

3 “虛”為膿毒癥發病之本，應以扶正為要

中醫學認為，疾病的發生、發展和變化，雖然錯綜復雜，但究其根本，不外正、邪兩個方面，正所謂“邪之所湊，其氣必虛”，當臟腑功能失常導致正虛時，衛外不固或陰陽失衡，均可致外邪乘虛而入而致病。誠如王冰所注“虛邪，謂乘人之虛而為病者”，說明人體正氣虧虛在發病中起著決定作用。

膿毒癥早期以過度促炎反應為主，在疾病的不同階段可伴有不同程度的免疫抑制情況，決定著膿毒癥患者的預后。中醫認為，此即膿毒癥正邪交爭的過程。膿毒癥是由急劇損傷、嚴重感染誘發的危重之疾，一旦發生，溫熱邪毒就會迅速侵及某一經絡臟腑，在起病之初即可戕伐正氣，導致正氣耗傷，出現正虛，甚至臟竭，即嚴重膿毒癥或膿毒癥休克狀態。中醫古籍里也有相應記載，正如《素問·陰陽應象大論》所云“壯火之氣衰”“壯火食氣”；《素問·玉機真臟論》中曰“氣虛身中，卒至五臟絕閉，脈道不通，氣不往來，譬如墜溺，不可為期”。正氣虧虛為膿毒癥發病之本，伴隨膿毒癥發病的整個過程，無特異性的臨床表現，但若正氣虧虛之甚，導致臟竭，往往伴有乏力，納差，面色蒼白，心悸，胸悶氣促，汗出過多，少尿甚至無尿，嚴重者可能伴有神昏譫語等神志異常表現。

因此，我們在膿毒癥治療之初就應扶助正氣，所謂“正氣存內，邪不可干”，而我們強調的“扶正固本”其積極意義在于強主逐寇，調動機體自身的抗病能力抵御邪毒，特別是截斷和扭轉嚴重膿毒癥的免疫抑制狀態，或者是在危急時刻，提升機體自身的抵御能力，防止邪毒的進一步損害，改善預后。目前臨床上的扶正類中藥或益氣扶正，或養陰益氣，或回陽救逆或健脾益氣等，主要為參附注射液、參麥注射液以及生脈注射液、四逆湯、六君子湯等。大量研究發現扶正類中藥多具有恢復患者機體正常免疫功能、抑制炎癥因子釋放、減輕心肌細胞損傷及改善機體灌注狀態的作用。如參麥注射液可抑制膿毒癥大鼠TNF-α、IL-6的表達，提高IgG水平，從而改善患者免疫情況［30］。而黃芪則通過促進Th2向Th1漂移的機制，來改善膿毒癥大鼠機體的免疫失衡狀態［31］。而且有研究證實，在膿毒癥初期就使用益氣扶正類中藥對穩定患者病情有較好療效。如徐小云等發現對膿毒癥患者持續泵入參麥注射液后，患者體溫、呼吸頻率、心率、血乳酸、ALT、BUN、Cr、CK-MB、白細胞計數、CRP、PCT、TNF-α等水平降低，可以達到穩定膿毒癥患者的生命體征，調節膿毒癥免疫功能的作用，從而一定程度上防止多器官功能衰竭等嚴重并發癥的發生［32］。此外，對參麥注射液的研究還發現了sCD163可做為臨床膿毒癥觀察的新的敏感指標，對膿毒癥的診斷意義重大［33］。

4 結 語

膿毒癥作為ICU危重癥，其死亡率仍居高不下。大量研究證實，僅以西醫學的常規治療已不能滿足臨床治療的需要，急需結合中醫治療的優勢，揚長避短，爭取使膿毒癥的治療得到優化。綜上，膿毒癥，毒邪為致病之因，瘀為膿毒癥發病過程之病理機轉，正氣虧虛是膿毒癥發病之本。目前膿毒癥治療所用的中藥多以益氣扶正為本，兼以清熱、活血、化痰等，且為內服、灌腸及注射液等多種劑型相結合，其研究方式多以臨床觀察或實驗研究為主，以現代醫學的生化指標作為療效評判標準，缺少中醫特色療效評價體系，且實驗對象多以大鼠或小鼠為主，兼之目前的實驗技術無法復制中醫辨證論治的動物模型，以致無法更好地反映中醫藥治療膿毒癥的機理。此外，大量文獻表明，目前尚無膿毒癥中醫用藥規律的研究，究其原因可能是由于膿毒癥在中醫古籍中未見明確記載，現代臨床所用方劑也多為自擬方，有其保密性，或為注射劑，無法對其配伍、藥對進行規律性評價，導致難以為治療膿毒癥的中藥新藥的研發提供新的思路。而且目前針對膿毒癥中藥方面的研究缺乏多中心、大樣本的臨床研究，無法得到中藥治療膿毒癥的標準和規范。因此，繼續深入探討中醫藥治療膿毒癥的新方法、新途徑仍然很有必要，我們可以加強中藥蛋白組學、基因組學及表觀遺傳學等方面的研究及中藥治療規律方面的研究，如基礎實驗應注意篩選出有效中藥方劑中的效應成分，增強其可控性，用現代實驗手段來探索其作用的靶點。目前已有類似嘗試，如陳桂榮等就探究了黃連解毒湯中的抗膿毒癥組分，證實其多種組分對脂質A有較高親和力，可通過結合脂質A中和LPS，減少LPS誘導的IL-6和TNF-α的釋放，保護機體重要器官［34］。但此類研究仍較少，仍是我們繼續研究的方向。

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1004-745X（2017）09-1609-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.09.032

2017-04-27）

上海市教育委員會高峰高原學科“高水平創新團隊”建設項目（1507）

△通信作者（電子郵箱：cwdoctor@163.com）