清晨高血壓靶器官損害及對心腦血管事件影響的研究概述*

王林海 盧健棋 黃舒培 龐 延 盧 潔 劉琛怡 李濟庭

（1.廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫藥大學第一附屬醫院，廣西 南寧530023）

2016年發表于《柳葉刀》的全球疾病負擔研究表明，我國人群在2015年的前3位疾病死因分別為腦血管疾病、缺血性心臟病及慢性阻塞性肺疾病。其中前兩位已占到總體死亡數的35.6%左右，心腦血管疾病正成為我國公共衛生及醫療健康事業的嚴峻挑戰。據資料表明，我國每5個成人中即有1人患有心腦血管疾病［1］，其發病率遠高于西方發達國家。而腦卒中在我國的發病率則更高，約為心肌梗死的5倍［2］。高血壓作為我國人群心腦血管疾病的首要危險因素，其獨立致病風險遠高于其他危險因子。因此，對高血壓病的有效管理是降低我國心腦血管疾病發病的重要手段。清晨血壓反映清晨時段血壓水平，其不僅體現清晨時段血壓波動特點，且在心腦血管事件預測方面價值優于診室血壓，故清晨血壓可作為血壓管理的參考指標［3］。現本文對清晨高血壓靶器官損害及其對心腦血管事件的影響等方面進行綜述。

1 清晨高血壓的定義

正常情況下，人體血壓呈現晝夜節律變化，即清晨覺醒后血壓持續上升，至 9∶00～11∶00 達到高峰，隨后血壓開始下降，至 16：00～18：00 再次升高，之后血壓持續下降，至凌晨 2∶00～3∶00降至低谷，覺醒前血壓又緩慢上升，整個過程呈現“雙峰一谷”現象。一般24 h內血壓波動幅度最大在清晨，故清晨血壓峰值又被稱作“血壓晨峰”，這是一種正常的血壓波動現象［4］。但如果血壓晨峰過高即是一種心血管危險因素，這種異常的血壓波動多見于高血壓患者。2014年《清晨血壓臨床管理中國專家指導建議》指出［5］，清晨血壓是清晨醒后1 h內，服藥前或早餐前的家庭自測血壓，或24 h動態血壓監測起床后2 h內或清晨6∶00～10∶00間的血壓值。與血壓晨峰相比，清晨血壓定義更加明確，一般可通過家庭血壓測量、24 h動態血壓監測或診室血壓測量獲得，簡便易行，操作性強。清晨血壓在一定范圍內的升高屬正常現象，但如果家庭血壓測量或動態血壓監測清晨血壓≥135/85mmHg和（或）診室血壓≥140/90mmHg即為清晨高血壓。清晨高血壓與心腦血管疾病密切相關，早在20世紀80年代，國外學者即研究發現，清晨血壓過高是清晨時段心腦血管疾病發病的重要因素。目前認為，清晨高血壓是一種多因素綜合參與而引發的以交感神經活性增強、腎素血管緊張素系統激活及血管內皮功能下降為特點的血壓變異現象［6］。研究表明，清晨高血壓可致動脈血管僵硬度增加，引發血管炎癥及易損斑塊的形成，而這些因素的綜合作用有可能正是清晨高血壓促發心腦血管事件的重要機制［7］。

目前，清晨高血壓一般分狹義和廣義兩種。狹義的清晨高血壓指血壓僅在清晨時段升高，而在其他時段正常，為隱匿性高血壓中的一種。廣義清晨高血壓則是指清晨時段家庭血壓測量均值≥135/85 mmHg和（或）診室血壓均值≥140/90 mmHg，而對其他時段血壓是否正常則無要求，此類患者多見于新診斷或已接受降壓治療的高血壓患者。據國外研究報道，約60%的診室血壓控制達標的高血壓患者其清晨血壓控制并未達標。近年來，我國學者也作了此方面的類似研究，如北京大學第三人民醫院心內科門診登記了2187例高血壓病患者清晨時段 7∶00～10∶00間的血壓值，結果發現，清晨血壓未達標者人數過半［8］。因此，清晨血壓不達標已成為高血壓病患者重要的危險因素。目前，專家建議推薦使用廣義的清晨高血壓定義，因其適用范圍更廣，目標人群也更確切。

2 清晨高血壓的靶器官損害

研究表明，大部分原發性高血壓患者的清晨血壓上升幅度均明顯高于血壓正常者，即使其他時段血壓控制達標，清晨時段血壓仍可能偏高，而國外的橫斷面研究也證實了其較高的比例。清晨血壓過高是導致高血壓患者靶器官損害的重要原因［9］。早在2003年日本學者Kario等［10］即研究發現，清晨血壓過高所致的靶器官損害更加明顯。此外，國外研究還發現［11-12］，24 h血壓節律異常及血壓晨峰均有可能增加高血壓患者的靶器官損害。目前，清晨血壓過高所致的靶器官損害主要涉及頸動脈內膜厚度增加、左心室肥厚及腎功能的改變等。

2.1 清晨高血壓對頸動脈的影響 頸動脈是動脈粥樣硬化最易累及的血管之一，同時也是全身中動脈的窗口，其粥樣硬化程度可間接反映冠狀動脈、腦動脈及外周動脈的硬化程度。據國外研究顯示，清晨高血壓與頸動脈內膜中層厚度密切相關，同時與頸動脈粥樣硬化相對風險亦明顯相關［13-14］。國內研究則顯示，清晨高血壓可使頸動脈內膜中層厚度明顯增加，如胥勇斌等在對清晨高血壓（MBPS）所致的靶器官損害的研究中發現，MBPS組患者超敏C反應蛋白（hs-CRP）、頸動脈內膜中層厚度 （IMT）、baPWV等指標均明顯高于非MBPS組，提示MBPS患者的頸動脈血管存在不同程度的粥樣硬化形成及加重［15］。李青霞等在對240例原發性高血壓患者進行的研究中發現，MBPS組患者的清晨血壓、24 h平均血壓及頸動脈內膜中層厚度等均較Non-MBPS組患者明顯升高［16］。另外，在血壓晨峰與頸動脈粥樣硬化的關系研究中，徐碧妹等研究發現，血壓晨峰組患者頸動脈內膜中層厚度、斑塊檢出率及頸總動脈厚度均較非血壓晨峰組患者明顯升高，提示原發性高血壓患者的血壓晨峰可促進頸動脈粥樣硬化的形成［17］。王吉等在對老年性原發性高血壓患者血壓晨峰與IMT增加的關系研究中發現，血壓晨峰可增加無癥狀靶器官損害，同時明顯增加心血管事件風險［18］。綜上所述，國內外研究一致表明，清晨高血壓可顯著增加頸動脈內膜中層厚度及促進頸動脈粥樣硬化的形成。

2.2 清晨高血壓對心臟的影響 原發性高血壓患者普遍存在清晨血壓升高現象，過高的清晨血壓長期、持續作用于心臟，將導致心肌細胞的肥大、左心室肥厚及左室質量的增加。Yano等進行的研究表明，血壓晨峰與左心室肥厚密切相關［19］。國外研究還發現，即使在接受降壓治療的老年高血壓患者中，仍可見清晨血壓過高所致的靶器官損害［20］。國內研究則顯示，清晨高血壓患者普遍存在左心室肥厚及左室質量指數增高風險。如李青霞等對240例原發性高血壓患者進行的研究顯示，MBPS組患者左心室后壁厚度（LVPWT）、左室舒張末期內徑（LVDD）及左室質量指數（LVMI）等均較Non-MBPS組患者偏高，提示MBPS患者存在不同程度的左心室肥厚及左心室質量指數的升高［16］。李學根等在對老年性高血壓患者血壓晨峰與左室重構相關性的研究中發現，血壓晨峰與左心室肥厚密切相關，且在一定程度上促進左心室的重構［21］。吳建華等進行的研究也發現，血壓晨峰組患者IVST、LVPWT、LVM等指標均明顯高于非血壓晨峰組，結果提示，原發性高血壓患者的靶器官損害可能更重［22］。綜上可知，清晨高血壓促進左心室肥厚及左室重構風險的增加。

2.3 清晨高血壓對腎臟的影響 研究表明，原發性高血壓患者早期即有不同程度的腎臟損害。高血壓病腎臟損害可能是其慢性腎功能不全的主因之一［23］。國外1項納入170例正在接受降壓治療的2型糖尿病患者的研究表明，伴清晨血壓升高的糖尿病患者，其糖尿病腎病發病率遠高于非清晨血壓升高者。進一步研究還發現，糖尿病腎病發病率與家庭血壓測量的清晨血壓相關，而與診室血壓則無必然聯系［24］。另一項隨訪時間長達32個月的隊列研究也顯示，與診室血壓相比，家庭血壓測量的清晨血壓對腎功能惡化的預測價值更高大［25］。而降低高血壓患者的清晨血壓則比降低診室血壓更能預測尿微量白蛋白指標的改善［26］。另外，血尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）等被用作評價腎臟功能的指標，因其受年齡、性別、人體肌肉代謝等諸多因素影響而難以準確反映腎臟功能［27］，故目前國內研究多以尿微量白蛋白等指標來評估腎功能。研究證實，尿微量白蛋白既是腎小球電荷選擇性屏障功能受損的蛋白之一，同時也是識別早期腎損害的一項敏感而可靠指標。近年來國內研究以血壓晨峰與腎功能受損的關系研究為多，如吳建華等對原發性高血壓患者血壓晨峰對心腎功能影響的研究發現，伴MBPS的高血壓患者其BUN、SCr等指標均明顯高于非MBPS組患者，提示MBPS可能促進腎臟各動脈血管的粥樣硬化，進而影響腎臟功能及血流動力學［22］。林濤等在對206例原發性高血壓患者血壓晨峰與腎臟功能損害的關系研究中發現，MBPS組患者24 h尿微量白蛋白指標均明顯高于非MBPS組患者，且血壓晨峰與尿微量白蛋白指標呈正相關［28］。而在觀察血壓晨峰對高血壓患者12 h尿微量白蛋白及尿β2微球蛋白等指標影響的研究中，魏占云等發現血壓晨峰組患者各指標均明顯高于非血壓晨峰組患者，結果提示血壓晨峰與腎功能改變有關［29］。研究還顯示，清晨血壓過高可能會嚴重損害腎功能，而合并清晨高血壓的CKD患者其腎功能可能更差［30］。

此外，張貞勝等在對129例原發性高血壓患者進行的研究中發現，血壓晨峰組患者尿微量白蛋白指標均明顯高于非血壓晨峰組，提示血壓晨峰可能加重腎功能損害，原因可能與血壓晨峰所致的腎小球毛細血管內皮細胞損傷及腎小球電荷選擇性屏障功能減退等有關［31］。而在一項關于老年性原發性高血壓患者血壓晨峰與早期腎損害的關系研究中，周茂松等發現血壓晨峰可致MBPS變異幅度、同型半胱氨酸（HCY）、hs-CRP及UALB等指標升高，提示MBPS患者更易出現腎功能早期損害，而HCY、hs-CRP等指標對早期腎損害亦有一定預測價值［32］。姜貴賢等對138例原發性高血壓患者進行的類似研究結論一致［33］。王希對180例原發性高血壓患者進行的研究也證實了此結論［34］。另外，同類研究中，韋艷紅等研究發現血壓晨峰與MBPS、自體細胞再生（ACR）、Cys C等指標相關，但其是否可作為高血壓患者早期腎損害的預測因子尚不明確［35］。研究表明，夜間血壓過高亦可能導致腎臟功能改變，可表現為夜間血壓不能下降，腎小球灌注增加、內皮損傷，尿微量白蛋白漏出增加等［36］。綜上可知，清晨血壓過高可導致腎臟功能的改變，而對尿微量白蛋白等指標的監測將有助于早期腎損害的檢出。

3 清晨高血壓對心腦血管事件的影響

3.1 對心血管事件的影響 心血管事件高發時段在清晨，且與清晨血壓過高密切相關［37］。而血壓晨峰是1 d內血壓由較低水平迅速上升至最高水平的血壓波動現象［38］。研究表明，血壓晨峰與心血管事件密切相關［39］。薈萃分析則顯示，影響高血壓患者血壓晨峰的危險因素主要有血糖異常、早期腎損害、腦血管意外等［40］。1項納入507例原發性高血壓患者的調查研究顯示，清晨血壓過高可致收縮壓升高約14mmHg，心率增加約13次/min。進一步研究還發現，清晨高血壓與左心室肥厚及心血管并發癥預后風險等獨立相關［41］。另一項平均隨訪時間長達11年，包括中國人群在內的共納入5645名研究者的多種族人群研究顯示，當血壓晨峰超過37.0mmHg時，其冠狀動脈血管事件增加約45%，所有心血管事件增加約30%，全因死亡率則增加約32%［42］。既往研究還表明，室性心律失常高發時段多在清晨（6∶00～12∶00），如室速、室顫、心室電風暴等，通常多發生在晨起2 h內，患者如伴有清晨高血壓將顯著增加惡性心律失常事件風險。另有研究指出，24 h血壓節律異常亦是獨立于血壓水平以外的導致靶器官損害和增加心腦血管事件風險的獨立危險因子［43-44］，但目前尚無此方面的系統評價。另外，早在20世紀90年代，國外學者Cohen等即通過對29項急性心梗節律相關性方面的研究作了薈萃分析，結果發現，清晨時段急性心梗事件發生率比預期24 h內隨機事件發生率增高約40%，這表明清晨高血壓與心源性猝死、急性心梗等惡性心血管事件的發生時間域相符。綜上所述，清晨高血壓與各種心血管事件密切相關，且明顯增加心血管事件風險，但其關聯性及其關聯程度仍有待進一步系統研究。

3.2 對腦血管事件的影響 清晨亦是腦血管事件腦卒中的高發時段。一項平均隨訪時間長達3.5年的隊列研究顯示，血壓晨峰收縮壓基線水平每升高10mmHg，卒中風險增加約22%，血壓晨峰對腦血管事件的預測價值獨立于24 h平均收縮壓和其他指標［45］。而在另一項共計納入519例的老年原發性高血壓患者的前瞻性研究中，平均隨訪41個月，共發生腦卒中事件44例，相比24 h平均血壓、診室血壓及夜間血壓，清晨血壓被認為是預測腦卒中事件的最強獨立因子。此外，這項研究還發現，清晨血壓每升高10 mmHg，卒中風險增加約44%［46］。另外一項在日本進行的平均隨訪時間長達10年的Ohashama研究也顯示，血壓晨峰升高與出血性腦卒中密切相關［47］。近年來一項關于糖尿病合并病的研究則發現，伴清晨高血壓的糖尿病患者其大血管事件風險比血壓正常者高出3.85倍，死亡風險則增加約4.87倍［48］。所以，清晨高血壓與腦卒中風險密切相關，且對腦血管事件的發生具有預測價值，但目前仍缺少大樣本隨機對照研究及系統評價。

4 清晨高血壓的治療與管理

清晨血壓控制不佳，除清晨時段血壓過高的自身病理生理學原因外，更多在于血壓管理不善所致，如選用短效降壓藥物，或選用長效降壓藥但實際療效卻不足以覆蓋24 h全程血壓。因此，科學合理規范使用覆蓋24 h的全程降壓藥物是實現降壓達標的關鍵。中醫學寶庫中，許多單味中藥及中藥復方亦具有良好的降壓作用，如陸峰等運用補腎和脈方對老年單純性收縮期高血壓患者進行的研究顯示，補腎和脈方不僅能顯著提高試驗組患者血壓達標率，且能明顯改善患者baPWV等指標，具有良好的降壓和改善血管僵硬度等作用［49］。但目前中醫藥干預治療清晨高血壓的臨床研究較少，仍有待進一步深入研究。

5 討論與展望

高血壓是心腦血管疾病最重要的危險因素。對我國人群而言，其更是腦卒中的直接誘因。清晨血壓過高或清晨高血壓可顯著增加腦卒中及其他心腦血管疾病事件風險。因此，對清晨高血壓的有效管理意義重大。國外研究顯示，平穩控制清晨血壓即可顯著降低心腦血管事件風險。日本著名的高血壓專家Kazuomi Kario也指出，有效控制清晨血壓（＜135/85 mmHg）即可有效控制24 h全程血壓。當前，歐美發達國家已廣泛采用智能電子設備作為終端來管理患者血壓，我國的高血壓患者血壓管理也從單純的醫院治療開始走向社區和家庭，但如何有效評估患者血壓，并積極采取措施干預患者的清晨血壓是提高血壓管理的一個切入點。通過實現24 h全程血壓控制達標，特別是清晨血壓控制達標，應是保護和改善我國高血壓病人群心血管健康的有效途徑。此外，應用中醫藥干預及對清晨高血壓患者進行積極的健康宣教也是實現血壓管理的重要手段。期待中醫藥在血壓管理方面發揮更大作用，以便更好服務于患者。

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