針刺鎮(zhèn)痛與脊髓膠質(zhì)細胞參與慢性痛作用機制研究進展*

端木程琳,喬麗娜,閆婭霞,王俊英,高永輝,陳淑萍,張建梁,劉俊嶺

(中國中醫(yī)科學院針灸研究所, 北京 100700)

針刺鎮(zhèn)痛與脊髓膠質(zhì)細胞參與慢性痛作用機制研究進展*

端木程琳,喬麗娜,閆婭霞,王俊英,高永輝,陳淑萍,張建梁,劉俊嶺△

(中國中醫(yī)科學院針灸研究所, 北京 100700)

慢性疼痛是臨床治療的難題之一，長期以來人們對慢性痛的調(diào)控研究一直集中在神經(jīng)元方面。近年來的研究表明，疼痛的發(fā)生尤其是慢性疼痛不僅與神經(jīng)元有關(guān)，與膠質(zhì)細胞也關(guān)系密切。脊髓膠質(zhì)細胞在痛覺的初級傳入和整合以及痛覺調(diào)制尤其是慢性痛中樞敏化過程中具有重要作用。針刺是一種有效而副作用極少的治療慢性痛的手段,可以通過抑制脊髓背角小膠質(zhì)細胞及星形膠質(zhì)細胞的活性，抑制或調(diào)節(jié)膠質(zhì)細胞膜受體、細胞因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子、細胞內(nèi)信號通路的活動，抑制神經(jīng)元-膠質(zhì)細胞的對話產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應。故對脊髓膠質(zhì)細胞在痛覺調(diào)制中的作用和針刺治療慢性痛中作用機制研究進展進行了綜述。

慢性痛； 針刺鎮(zhèn)痛； 星形膠質(zhì)細胞；小膠質(zhì)細胞； 脊髓背角

慢性疼痛是臨床治療的難題之一，目前臨床常用的藥物如阿片類藥物、非甾體類抗炎藥等在長期使用后，在緩解疼痛過程中產(chǎn)生了較大的副作用，如胃腸道癥狀、肝腎毒性等。

中醫(yī)理論認為，針刺可以疏通經(jīng)絡，運行氣血，調(diào)和陰陽，扶正祛邪，有效地激發(fā)自身固有的調(diào)整機能，從而起到鎮(zhèn)痛作用，對于慢性痛也有一定的效果。臨床及動物研究發(fā)現(xiàn)，針刺治療慢性痛副作用少、方便經(jīng)濟快捷且作用明顯[1]。經(jīng)過數(shù)千年的沉淀，針刺療法在鎮(zhèn)痛方面積累了極其豐富的經(jīng)驗, 在臨床中已被廣泛應用且療效穩(wěn)定。

長期以來，人們對于慢性痛調(diào)控的研究一直集中在神經(jīng)元方面。近年來的一些研究表明，疼痛的發(fā)生尤其是慢性疼痛不僅與神經(jīng)元有關(guān)，神經(jīng)系統(tǒng)的另一類細胞即神經(jīng)膠質(zhì)細胞也發(fā)揮了重要作用。

1 慢性痛誘導膠質(zhì)細胞活化

1.1 膠質(zhì)細胞的特點

神經(jīng)系統(tǒng)由兩大類細胞構(gòu)成，即膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元。中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的膠質(zhì)細胞主要有星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞、脈絡叢細胞等，其數(shù)量是神經(jīng)元的10～50倍，而小膠質(zhì)細胞占膠質(zhì)細胞的10%～15%，與神經(jīng)元數(shù)量接近[2]。小膠質(zhì)細胞是CNS的免疫細胞(巨噬細胞), 對機體受到的各種傷害性刺激非常敏感，并實時監(jiān)查內(nèi)環(huán)境的變化；外界刺激活化水平提高，從分枝狀變成阿米巴狀，突起縮短、胞體肥大，可吞噬或清除病原體或受損的神經(jīng)元，分泌抗炎物質(zhì)、神經(jīng)生長因子等，對神經(jīng)元的存活和生命活動起支持、營養(yǎng)、保護和修復作用[3]。 星形膠質(zhì)細胞占膠質(zhì)細胞的20%～40%[4]，對血腦屏障的內(nèi)皮細胞起生化支持作用，為神經(jīng)組織提供營養(yǎng)，吸收和分泌神經(jīng)遞質(zhì)，調(diào)節(jié)pH值和離子平衡，穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境；它也參與神經(jīng)元的信息傳遞，是神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞三聯(lián)復合體突觸結(jié)構(gòu)(tripartite synapse)，即突觸前、突觸后及其密切相關(guān)的星形膠質(zhì)細胞突起之間的重要組成部分[5]。近10余年的研究結(jié)果表明，脊髓背角小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞分別與慢性炎性痛、神經(jīng)痛的啟動和維持關(guān)系密切[6]。

1.2 慢性痛與神經(jīng)膠質(zhì)細胞激活

在多種慢性痛模型如外周組織炎癥、外周神經(jīng)損傷、脊神經(jīng)根結(jié)扎或橫切、脊髓損傷、骨癌痛中，都觀察到神經(jīng)膠質(zhì)細胞的激活。膠質(zhì)細胞的激活可以發(fā)生在脊髓和脊髓上中樞，目前大量的研究集中在脊髓背角。脊髓背角是對傷害性信息傳遞進行初級整合的部位，因此該部位的神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)對于痛覺的調(diào)控至關(guān)重要。

采用星形膠質(zhì)細胞的特異標記物膠質(zhì)原纖維酸性蛋白(GFAP)、小膠質(zhì)細胞的特異標記物為白細胞分化抗原11b(CD11b/ OX-42)。在炎性痛慢性神經(jīng)痛[7-8]大鼠模型上，分別觀察到GFAP、OX-42表達顯著上調(diào)，并伴隨如上所述的形態(tài)(胞體變大、突起增多)和功能的變化。研究結(jié)果還證明，外周炎性/神經(jīng)損傷后小膠質(zhì)細胞首先激活，然后是星形膠質(zhì)細胞的緩慢持續(xù)活化。

2 脊髓背角膠質(zhì)細胞激活的機制

2.1 神經(jīng)元-膠質(zhì)細胞交流對話

在脊髓背角，神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞可相互作用以完成神經(jīng)生理功能、神經(jīng)(網(wǎng)絡)構(gòu)型(neuroarchitecture)和內(nèi)穩(wěn)態(tài)保持，它們的表達類似受體和離子通道。但神經(jīng)元可通過突觸-突觸連接長距離傳遞產(chǎn)生和傳播動作電位，而膠質(zhì)細胞只參加突觸局部的交互作用，通過攝取鈣離子來感知軸突的電活動，并通過神經(jīng)遞質(zhì)和離子的攝取維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[9]。外周神經(jīng)損傷或炎性持續(xù)刺激條件下，使脊髓背角初級感覺神經(jīng)Aδ和C纖維末梢釋放多種神經(jīng)遞質(zhì)，如P物質(zhì)(SP)、降鈣基因相關(guān)肽(CGRP)、谷氨酸(Glu)、三磷酸腺苷(ATP)等，以及神經(jīng)調(diào)質(zhì)如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)生長因子(GNF)、趨化因子(chemokines)等[10]。 一方面，這些遞質(zhì)作用于背角二級感覺傳遞神經(jīng)元膜上相應的受體，如SP的神經(jīng)激肽(NK)-1受體、Glu的AMPA受體、NMDA 受體及ATP的嘌呤受體P2X、P2Y受體家族等，被激活的受體使感覺傳遞神經(jīng)元去極化產(chǎn)生動作電位，并將痛信號向上傳遞到高位中樞和皮層產(chǎn)生痛覺。另一方面，小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞膜上相應的受體激活后，活化的星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞合成釋放大量的炎性介質(zhì)，上調(diào)感覺傳遞神經(jīng)元的敏感性和反應性。 SP、Glu等還反過來分別作用于背角傳入纖維突觸前膜相應的受體，釋放更多的神經(jīng)遞質(zhì), 進一步強化傷害性信號的傳遞或增強突觸可塑性變化，加劇中樞痛敏的形成[11]。位于背角淺層小膠質(zhì)細胞的P2X4受體，激活促進該細胞合成和釋放腦源性神經(jīng)生長因子(BDNF), 增強神經(jīng)元的傷害性信息傳遞[12]。包括神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞釋放的趨化因子fractalkine (CX3CL1)，神經(jīng)元釋放的單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1 or CCL2)，分別作用于位于小膠質(zhì)細胞的其各自受體 CX3CR1、CCR2激活,也促進神經(jīng)元/星形膠質(zhì)細胞-小膠質(zhì)細胞之間的交流對話, 增強痛敏反應[13]。

2.2 慢性痛中膠質(zhì)細胞內(nèi)信號通路的變化

研究表明，細胞內(nèi)信號傳導通路是慢性痛發(fā)生與維持的可能機制。MAPK在神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞的胞內(nèi)信號傳導中發(fā)揮著重要作用。外周神經(jīng)損傷后，細胞內(nèi)的一類絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶絲裂原活化蛋白激酶MAPK，包括c- Jun氨基末端激酶(JNK)、有絲分裂原激活蛋白激酶 p38 族(p38MAPK)、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)轉(zhuǎn)導通路等[14]，將細胞外刺激傳入細胞核，使小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞先后激活，參與痛覺過敏的形成和疼痛維持[15]。研究發(fā)現(xiàn)，在慢性痛模型中，小膠質(zhì)細胞中p38通路被激活[16]，而星形膠質(zhì)細胞中JNK通路也被激活[17]。

p38MAPK的磷酸化也被認為是小膠質(zhì)細胞活化的標志之一。JNK的激活啟動了細胞內(nèi)的信號級聯(lián)反應，促進下游一系列和細胞因子有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子如c-Jun的表達或磷酸化，JNK的活化促進IL-1β的表達和釋放。而且既往研究發(fā)現(xiàn)，IL-1β能夠作用于NMDA受體NR1亞單位并促進其磷酸化，強化疼痛信號傳遞，促進中樞敏化[18]。

此外在慢性痛過程中，星形膠質(zhì)細胞長期處于活化狀態(tài)。有研究發(fā)現(xiàn)， Wnt-β-catenin 信號通路的相關(guān)分子和基因表達活躍，Wnt-3a恰好主要分布于星形膠質(zhì)細胞，而Wnt 信號通路與突觸的增加和結(jié)構(gòu)的重塑有著重要的作用，這正是疼痛慢性化長時程增強的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。因此，星形膠質(zhì)細胞 Wnt信號通路也可能是脊神經(jīng)結(jié)扎誘導的神經(jīng)病理性痛慢性化的機制之一[19]。

2.3 慢性痛中膠質(zhì)細胞介質(zhì)的合成和釋放

脊髓背角神經(jīng)膠質(zhì)細胞對痛敏的形成和維持主要是通過它們釋放的膠質(zhì)介質(zhì)(促炎細胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)質(zhì))介導。如小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞活化后，發(fā)生一系列形態(tài)改變的同時，分泌興奮性氨基酸Glu、白介素IL -1β、IL -6、腫瘤壞死因子(TNF)-α和前列腺素(PG)- E2，這些介質(zhì)如TNF和IL-1β 上調(diào)谷氨酸 MAPA或NMDA受體的活性，而IL-6促進感覺神經(jīng)元SP的合成； IL-1β刺激SP及CGRP的釋放，TNF-α、IL-1β 及IL-6共同作用可促進PG-E2的生成；PG-E2可增加神經(jīng)元對化學、機械、溫度刺激的敏感性等。神經(jīng)元的興奮性提高又會進一步釋放更多的神經(jīng)遞質(zhì)，強化膠質(zhì)細胞的激活，構(gòu)成一個神經(jīng)元-膠質(zhì)細胞組成的背角痛敏正反饋回路，促進痛覺過敏、超敏的形成、發(fā)展和維持[13，17，20]。

此外，在痛敏發(fā)生發(fā)展的過程中，脊髓背角內(nèi)的抗敏化內(nèi)在機制，包括阿片系統(tǒng)、GABA、甘氨酸、腺苷、去甲腎上腺素、5-HT、抗炎細胞因子IL-4、IL-10等也發(fā)生了相應變化。如炎性痛大鼠，背角星形膠質(zhì)細胞的GABAB受體磷酸化，轉(zhuǎn)錄及翻譯發(fā)生了一系列時間依賴性變化，提示炎癥痛中GABAB受體可能通過多種途徑參與脊髓水平痛覺調(diào)制[21]。

3 針刺治療慢性痛與脊髓背角神經(jīng)膠質(zhì)細胞的活動

3.1 針刺可以抑制慢性痛膠質(zhì)細胞活性

目前國內(nèi)外臨床和動物實驗均表明,針刺對多種慢性疼痛如神經(jīng)痛、炎癥痛、內(nèi)臟痛等均具有較好的鎮(zhèn)痛效應。在針刺鎮(zhèn)痛中,阿片系統(tǒng)的激活是其產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應的重要機制。 早期的研究證明，針刺后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)尤其是內(nèi)源性阿片肽的釋放、阿片樣物質(zhì)含量明顯增加，達到了鎮(zhèn)痛效果[22]。近年來的研究結(jié)果表明，針刺可以明顯抑制慢性痛動物脊髓背角膠質(zhì)細胞激活。如在關(guān)節(jié)炎慢性痛大鼠模型上，脊髓OX-42免疫反應物質(zhì)在關(guān)節(jié)炎3 d達峰值，GFAP免疫反應物質(zhì)在關(guān)節(jié)炎第3天開始上調(diào)，第10天達最高水平。多次電針環(huán)跳、陽陵泉后，脊髓背角GFAP免疫陽性細胞密度明顯降低，即抑制了關(guān)節(jié)炎誘導的星形膠質(zhì)細胞的激活。鞘內(nèi)注射低劑量的非選擇性膠質(zhì)細胞抑制劑氟代檸檬酸(FC, 0.1nmol)，脊髓GFAP和OX-42的表達水平顯現(xiàn)輕到中度的抑制，但對關(guān)節(jié)炎誘導的觸誘發(fā)痛和熱痛過敏無明顯效應，而聯(lián)合使用0.1nmol FC和電針則大大增強電針對脊髓膠質(zhì)細胞活性和關(guān)節(jié)炎性痛敏的抑制，抑制的幅度和時程均明顯增加。電針聯(lián)合使用對痛閾沒有明顯影響的低劑量美滿霉素(抑制小膠質(zhì)細胞)也可顯著增強電針對炎性痛敏和脊髓小膠質(zhì)細胞活性的抑制[23]。 在脊神經(jīng)結(jié)扎(L5)造成的神經(jīng)痛大鼠上，術(shù)后3 d OX-42標記的小膠質(zhì)細胞激活達峰值，然后逐漸減弱，GFAP標記的星形膠質(zhì)細胞激活7 d達到高峰，術(shù)后14 d仍維持。電針足三里、昆侖緩解疼痛反應的同時，可顯著抑制腰段脊髓這兩類膠質(zhì)細胞的激活[24]。

3.2 電針抑制膠質(zhì)細胞激活的途徑

現(xiàn)代研究表明，針刺可以通過影響阿片肽及其受體來影響膠質(zhì)細胞，膠質(zhì)細胞表達多種阿片受體亞型,電針引起的內(nèi)源性阿片肽釋放，可直接作用于膠質(zhì)細胞上的阿片受體,引起其代謝、形態(tài)和功能等各方面的改變，進而抑制膠質(zhì)細胞興奮性神經(jīng)遞質(zhì)和促炎性因子的合成和釋放。

電針可以通過調(diào)整細胞周期影響膠質(zhì)細胞激活。近來有報道[25]，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后星形膠質(zhì)細胞活化增殖，標記物GFAP蛋白表達升高，針刺可以通過下調(diào)細胞周期因子CyclinD1 的表達，從而減少GFAP 蛋白的表達,抑制星形膠質(zhì)細胞增殖,為神經(jīng)再生和功能重建提供有利的生存環(huán)境。

電針可以通過調(diào)節(jié)慢性痛中膠質(zhì)細胞膜受體、細胞因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子、細胞內(nèi)信號通路的活動，抑制膠質(zhì)細胞的激活起到鎮(zhèn)痛作用。有報道，在慢性神經(jīng)痛模型中，電針減輕疼痛的同時，可抑制脊髓背角I-II板層星形膠質(zhì)細胞TNF-β mRNA 和 IL-1β mRNA 表達[26]，激活脊髓背角和背根節(jié)的生長抑素(非阿片神經(jīng)肽)和膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)及其受體家族(GFR)β-1系統(tǒng)[27]，顯著上調(diào)脊髓軸突導向因子Eph-B3蛋白和基因及Eph-B1基因表達[28]，下調(diào)脊髓OX-42/GFAP/基質(zhì)金屬蛋白(MMP)-9/MMP-2/ TNF-α/IL-1β 的活性[29]。在慢性炎癥痛模型中，電針可以激活脊髓內(nèi)源性孤啡肽受體系統(tǒng)，下調(diào)脊髓磷酸化p38 MAPK/ATF-2/VR-1 通路[30]，抑制脊髓背角SP/NK-1受體表達[31]和腰段脊髓背角(I-IV板層)c-fos標記的神經(jīng)元異常活動[32]。經(jīng)皮電刺激涌泉穴可以引起脊髓、軀體感覺皮層等部位ERK2激活及 c-Fos 蛋白表達變化而抑制炎性痛[33]。此外，針刺鎮(zhèn)痛與其對抗脊髓膠質(zhì)細胞激活，還與百日咳毒素(PTX)敏感的細胞膜Gi/O蛋白、MAPK介導的信號通路以及下游NF-kappa B、 c-fos 及 c-jun 蛋白表達密切相關(guān)[34]。

4 小結(jié)與展望

國際疼痛研究協(xié)會(IASP)將慢性痛定義為“超過正常的組織愈合時間(一般為1個月)的疼痛”，也有人把慢性疼痛比喻為一種不死的癌癥。世界疼痛大會將疼痛確認為繼呼吸、脈搏、體溫和血壓之后的“人類第5大生命指征”。目前，中國至少有一億以上的慢性疼痛患者，慢性疼痛作為一種病癥，已引起全世界的高度重視。

在過去的10多年里對膠質(zhì)細胞的研究，表明它們在慢性疼痛的維持中發(fā)揮了不可忽視的作用。膠質(zhì)細胞對神經(jīng)元而言，不只是支持和營養(yǎng)功能；慢性疼痛也不只是神經(jīng)元的可塑性變化，膠質(zhì)細胞的功能異常也起了非常重要的作用。脊髓膠質(zhì)細胞的激活及其釋放的炎性介質(zhì)及各種信號通路對痛覺調(diào)制具有重要作用。隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)越來越多的信號分子和介質(zhì)，以調(diào)節(jié)膠質(zhì)細胞為靶點的藥物和方法將為慢性痛的治療提供新的治療方法。

針刺緩解慢性痛與其抑制脊髓背角小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的活動密切相關(guān)。但是，針刺體表穴位通過什么途徑對脊髓背角膠質(zhì)細胞產(chǎn)生抑制作用的確切機制及規(guī)律、針刺刺激如何通過痛覺調(diào)控節(jié)段性抑制和腦干-脊髓的下行抑制、通過調(diào)動脊髓背角內(nèi)源性鎮(zhèn)痛環(huán)路來完成仍遠不清楚。這類研究有可能從神經(jīng)免疫角度揭示針刺鎮(zhèn)痛作用的新靶點，為針刺鎮(zhèn)痛機制的研究開辟一條新的研究途徑。

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[34] ZHAO . Neural mechanism underlying acupuncture analgesia[J].ProgNeurobiol, 2008, 85(4):355-375.

Development of Researches on Mechanisms of Glial Cells-involved Chronic Pain and Acupuncture Analgesia

DUANMU Cheng-lin, QIAO Li-na, YAN Ya-xia, WANG Jun-ying, GAO Yong-hui, CHEN Shu-ping,ZHANG Jian-liang, LIU Jun-ling△

(InstituteofAcu-moxibustion,ChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing, 100700,China)

This paper explores the effects of glial cells in pain mechanisms and acupuncture in the treatment of chronic pain. Chronic pain is one of the intractable diseases in clinical practice. In the past, in revealing the underlying mechanisms of chronic pain, neurons in the peripheral and central nervous system have been focused on all along. In recent years, it has been found that the glial cells are also closely associated with the development of pain. In the present paper, the authors introduce the roles of microgliacytes and astrocytes of the spinal dorsal horns (DH) in the development of chronic inflammatory pain and neuropathic pain and their involvement in acupuncture analgesia. Experimental results indicated that when inducing pain relief, acupuncture can inhibit activation of both microglia and astrocytes in the spinal DH, and suppress neuron-microglia-astrocyte cross-talk by down-regulating pro-inflammatory cytokine levels, receptor protein expression, intracellular ERK/MAPK signaling pathway. However, the more detailed mechanisms underlying acupuncture therapy for relieving chronic pain needs being researched further.

Chronic pain; Acupuncture analgesia; Astrocytes; Microglia; Spinal dorsal horn

國家自然科學基金資助項目(81273830)-針刺對杏仁核介導的痛感覺成分和情感成分影響機制研究，(81202762)-累積電針對慢性神經(jīng)痛大鼠脊髓星形膠質(zhì)細胞作用的研究，(81473779)-針刺鎮(zhèn)痛效應的小膠質(zhì)細胞阿片受體競爭抑制機制；國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃(973)計劃中醫(yī)專項(2013CB531904)-針藥復合麻醉在甲狀腺手術(shù)的應用及穴位特異性研究，(2007CB512505)-針制麻醉甲狀腺手術(shù)的神經(jīng)生物學機制研究

端木程琳(1990-)，女，醫(yī)學碩士，從事針刺鎮(zhèn)痛機制與研究。

△通訊作者：劉俊嶺(1946-)，男，研究員，從事針刺鎮(zhèn)痛機制研究，Tel: 13521898023，E-mail:13521898023@163.com。

R441.1

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1006-3250(2017)03-0443-04

2016-08-14