多囊卵巢綜合征代謝異常特點及中醫認識

劉 楨,梁瑞寧△,李佩雙

(1.江西中醫藥大學, 南昌 330006；2.江西中醫藥大學附屬醫院, 南昌 330006)

【臨床基礎】

多囊卵巢綜合征代謝異常特點及中醫認識

劉 楨1,梁瑞寧1△,李佩雙2

(1.江西中醫藥大學, 南昌 330006；2.江西中醫藥大學附屬醫院, 南昌 330006)

多囊卵巢綜合征(PCOS)易出現代謝系統疾病，胰島素抵抗(IR)和高雄激素血癥(HA)為其兩大基本特征，是代謝與生殖內分泌系統異常的婦科常見疾病，臨床表現呈現多樣化及復雜性，合并癥和遠期并發癥繁多，易發生2型糖尿病、高脂血癥(HLP)及心血管疾病等，遠期威脅正逐漸顯露且令人擔憂。PCOS患者常以不孕就醫，代謝并發癥常因發展緩慢、早期臨床癥狀不顯而易被忽視，研究者們對PCOS研究最初也往往局限于排卵障礙、月經不調、不孕等方面，故著眼于探討PCOS患者代謝出現的時期及其異常特點，進一步解讀PCOS代謝對生殖的影響及其與中醫病因病機、證候的聯系。

多囊卵巢綜合征;糖脂代謝;遠期并發癥;中醫證候;病機

多囊卵巢綜合征(PCOS)易出現代謝系統癥狀，高雄激素血癥(HA)和胰島素抵抗(IR)作為兩大基本特征及重要病理生理改變共同參與本病的發生發展。PCOS還與代謝綜合征(MS)關系密切,其臨床表現呈現多樣化和復雜性，有著較為嚴重及令人擔憂的合并癥和遠期并發癥，育齡期婦女的發病率為4%～20%[1]。患者往往以不孕、月經病就醫，生殖系統問題較易得到及時診治，而代謝相關并發癥常因其發展緩慢、缺乏典型臨床表現及短期內不影響工作和生活而易被忽視，故早期篩查PCOS患者的糖耐量并將其及時控制在安全范圍內也顯得尤為必要。為分析PCOS的代謝異常特點及其對生殖的影響與中醫病因病機和證候的聯系，指導臨床有效地預防和診治，特此針對PCOS患者代謝問題進行相關闡述。

1 PCOS的代謝風險

2012年歐洲生殖與胚胎協會/美國生殖學會共識工作組提出的《多囊卵巢綜合征女性健康共識》[2]并對此做了新的描述:疾病的早期主要關注生殖紊亂，即月經紊亂、不孕、先兆流產、早產等，后期主要關注代謝性問題，如胰島素抵抗(IR)、高胰島素血癥(HIS)、糖耐量異常、2 型糖尿病、妊娠合并癥(先兆子癇、妊娠期糖尿病)、高脂血癥、非酒精性脂肪肝、心血管疾病(CVD)、癌癥風險(子宮內膜癌)等。

1.1 糖代謝

中國久居糖尿病人口數的全球之冠，近年患病率高達11.6%，不可否認的是，糖尿病早已成為我國亟待防治的重大疾病。糖脂代謝長期異常易誘發IR，而IR或能成為我們警惕糖尿病的預測因素。國內外學者研究發現，PCOS患者的IR及代謝指標異常發病率高達50%以上[1]。越來越多的研究表明，IR可致PCOS患者出現肥胖、糖耐量異常、排卵障礙，還可直接或間接影響雄性激素水平，因此IR在PCOS發病及其發展中起著極為重要的作用。研究發現，肥胖基因(Lipin) 是介導生成1組胞內甘油三酯(TG)合成和糖異生關鍵酶的輔助激活因子[3]。胰島素受體的主要信號蛋白胰島素受體底物1 (IRS-1)升高可能使顆粒細胞增生過激，卵巢增大過度，參與卵巢過度刺激綜合征(OHSS)的發生，誘導顆粒細胞的能量代謝功能減低，限制顆粒細胞補給能量于卵母細胞，卵母細胞減數分裂停滯及成熟障礙，導致PCOS患者排卵滯礙[4]。這些發現于PCOS患者的防治而言有重要的理論和實踐價值。

1.2 脂代謝

同樣脂代謝異常也普遍存在于PCOS患者中。研究表明，PCOS患者的血脂代謝異常發生率較高，其與IR呈正相關性[5]。國外學者研究發現，PCOS患者血脂異常患病率高達76.1%[6]。我國學者大樣本發現，PCOS患者中約43.27%為肥胖型(體質量指數BMI≥25kg/m2)，IR促使血脂異常的方式往往借助肝臟合成和脂肪代謝。提示PCOS對婦女長期健康構成較大威協，主要是PCOS患者發生高血壓、高脂血癥和糖尿病的概率大大增加，脂代謝異常亦可加劇IR的發生發展，乃至影響胰島β細胞的功能。此外，IR還使雄激素分泌增加，引起高雄激素血癥(HA)，進則加劇PCOS患者的代謝和內分泌紊亂。加之心血管疾病一直是我國居民最主要死因之一，目前患病率居高不下并持續上升。相關報道隨即而來，指出脂質異常堆積使肥胖PCOS中非酒精性脂肪肝的患者數明顯上升。PCOS患者腹部局部的脂質分布異常，還有可能增加排卵障礙、不孕癥和先兆流產的發生率。是以PCOS患者面臨的脂代謝系統問題已亟待改善，需臨床工作者能盡早識別并恰當處理。

1.3 代謝綜合征(MS)

1988年，MS首次由Reaven報道，主要特點包括肥胖、IR、血脂異常和高血壓。PCOS患者約有8%～47%發生MS，與同齡正常女性相比，高達2～3倍[2]。隨著年齡的增加，PCOS發生MS的風險也在升高[7]。目前較為被認可的是體質量指數(BMI)和年齡對PCOS 患者MS患病率有顯著影響。肥胖、年齡增加和黑棘皮癥是MS主要的預測因素。其次，炎癥性動脈粥樣化血栓的形成有可能有MS參與的身影。是以通過對PCOS患者MS的篩查與防治，降低MS相關疾病的發生率，最終減低人類死亡率這一舉措將物有所值。

因此，在PCOS的發生發展過程中，卵巢的局部調控，神經、代謝及內分泌系統引起某個調節機制異常，繼而將引起連鎖效應及反饋異常。體內性激素的失常，尤其是高雄激素可引起部分患者出現糖耐量減低、胰島素抵抗，發展到后期高胰島素除誘導糖尿病的發生外，還可改變膽固醇和脂蛋白的代謝從而演變成高脂血癥，進一步出現動脈粥樣硬化繼而導致心血管疾病。如未及時干預，后期并發癥的發生將帶來嚴重不良影響。事實上，IR、糖脂代謝異常和HA三者往往是相互影響、相互作用且互為因果，此類因素并不僅僅是簡單的加法，肥胖使其IR和HI的程度擴大化。對于PCOS表現的臨床多樣性及遠期并發癥的復雜性，需引起廣大臨床工作者和患者的重視。

2 代謝異常對PCOS患者生殖的影響

高雄激素血癥(HA)也是PCOS的發病機制之一。胰島素水平上升，加強了促黃體生成素的作用，直接刺激卵巢合成雄激素[7]。人們紛紛討論胰島素代謝作用出現抵抗時，將如何引起生殖系統異常。之前的研究指出，卵巢局部的IR將卵泡基底膜加厚,阻止卵泡受FSH影響,顆粒細胞無法正常分化、增殖,導致PCOS卵泡堆積，最終優勢卵泡選擇失敗。另有觀點認為，PCOS伴IR的機制錯綜復雜，包括β細胞自身功能的紊亂、胰島素調節的糖生成代謝程序都有參與，每個環節出錯均可能升高胰島素，使雄激素分泌過多、卵泡發育障礙，最終導致PCOS患者生殖障礙。除此之外，也有研究指出，這是由于IR與HI互相作用，促使雄激素的分泌增多，加劇PCOS患者的HA，導致發育卵泡閉鎖，造成無排卵及不孕，并引起痤瘡、多毛等臨床癥狀。

3 PCOS患者代謝異常與中醫證候的關聯性

中醫學無PCOS病名，屬于“崩漏”“月經后期”“不孕癥”“閉經”等范疇。眾多醫家從病因病機辨證、臨床經驗總結、實驗研究統計等方面對PCOS 的中醫證候分型探討已久，觀點稍有不同：腎虛證、肝郁證、脾虛證、痰濕證、血瘀證、血虛證為共同證型，而復合證候包括氣滯血瘀證、腎虛血瘀證、腎虛痰濕證、痰瘀互結證和腎虛肝郁證。臨床流行病學調查結果顯示，濕熱兼證居多[8]。侯麗輝等臨床研究發現，91例PCOS合并MS患者中，脾虛痰濕證42.86%,痰瘀互結證29.67%,腎虛血瘀證16.48%,腎虛肝郁證10.99%[9],這與歷來醫家多認為PCOS病因病機以腎虛為根本，肝脾腎三臟功能失常，致濕熱、痰濁、瘀血為標的觀點不謀而合。王娜梅[10]的研究表明，活血祛瘀藥可改善PCOS 大鼠糖脂代謝異常，降低LH及T水平，恢復大鼠動情周期及排卵。梁瑞寧等[11]研究提示，孕后補腎活血藥可能進一步改善 PCOS 的胰島素水平和或胰島素抵抗,進一步驗證了多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗與中醫腎虛血瘀證候的關聯性。眾所周知，PCOS的2個基本特點是持續不排卵及雄激素過多，其核心病機是由于卵泡無法發育成熟為優勢卵泡，中醫多認為其本在于“腎虛”，故多以腎虛兼證為多，但也有為數不少的醫家堅持陰虛兼證為多。因婦人一生，經帶胎產屢傷于血，故有余于氣、不足于血[12]。朱丹溪也曾提出“陽常有余，陰常不足”，認為人身的“相火”易于妄動，相火妄動必然損及人身難成易虧的精血而產生疾病。因此在治療上主張滋陰降火，注重保存陰精，反對過多使用辛燥之劑[13]。以上研究結果的差異與許多因素相關，如不同人群的診斷標準不同、地域差異、飲食及運動習慣等。

梁瑞寧認為，PCOS引起月經失調的主要病因病機是臟腑失調，沖任阻滯。我們發現PCOS伴胰島素抵抗者，發病主要責之于腎、肝、脾功能失調，臟腑辨證以腎系證者為多，證型分布以腎氣虛為主，其次是血瘀證、痰濕證。腎氣為精所化，腎氣旺，天癸至，任通沖盛，直接影響月經來潮和女性生殖功能，表明本病關鍵為腎虛，而血瘀、痰濕阻塞是引起閉經、不孕及多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗的重要原因，因此新的觀點認為PCOS的病機為腎(陰)虛為本、濕熱痰濁瘀血內阻沖任為標[14-15]。腎陰為陰液之本，且月經源于此，腎陰不足則精血虧虛、沖任血虛，血海無法按時由滿而溢，終致月經過少、月經后期、閉經甚則不孕等；腎陰不足，內生虛熱，痰濕從熱而化，易引起濕熱兼雜，濕熱阻滯經脈氣血，加之腎虛易致瘀，內生瘀血，濕熱瘀血阻滯沖任發為本病。相關研究結果也提示，PCOS中復合證型以腎虛血瘀夾痰濕最多；且肥胖者以腎虛血瘀夾痰濕型為多，非肥胖者(BMI<25)以腎陰虛兼肝郁血瘀為多[16]，由此可以考慮是否將肥胖(體質指數)作為伴胰島素抵抗的PCOS辨證分型依據之一。PCOS病機實為復雜，在病變發展中，往往虛實錯雜、互為因果、相互轉化[16]，可見PCOS伴代謝異常的不同證型間具有其內在特點,尚缺乏這一領域進一步的大樣本研究。梁瑞寧等提出關于PCOS伴IR的治療，坤泰膠囊可起到一定療效[15]。該藥內含補血養陰、填精益髓之熟地黃，清瀉下焦虛熱(火)之黃連、黃芩，潤肺柔肝之白芍、阿膠，使水木相滋、金水相生，更有滲濕利水、化痰健脾之茯苓祛邪扶正；諸藥合奏滋腎養肝、除煩清熱之功，值得進一步研究。

總之，PCOS的發病機制及臨床表現呈現高度異質性、多樣化與復雜性，早期以生殖紊亂為主，而疾病后期則關注代謝系統紊亂。且生殖與糖脂代謝相互關聯、相互影響，共同參與PCOS疾病的發生發展。而歷代對PCOS病因病機的認識，多認為腎虛是根本，肝脾腎三臟功能失常致濕熱、痰濁、瘀血為標。梁瑞寧等新的觀點認為，PCOS伴胰島素抵抗的發病主要責之于腎肝脾功能失調，其中腎(陰)虛為本，濕熱痰濁瘀血內阻沖任為標。中藥對PCOS患者代謝的影響尚無高質量的臨床對照試驗 (RCT)，按循證醫學方法研究者很少，使得臨床研究的客觀性不足，可信度、重復性都下降。因此，尋求中醫藥的有效治療方法具有重要的現實意義，迫切需要進行相關的高質量臨床研究。

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Aberrant Metabolism Characteristics and Traditional Chinese
Medicine’s Understanding of Polycystic Ovary Syndrome

LIU Zhen1, LIANG Rui-ning1△, LI Pei-shuang2

(1.JiangxiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Nanchang,330006,China; 2.AffiliatedHospitalofJiangxiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Nanchang330006,China)

Polycystic ovary syndrome is easy to occur diseases of metabolic system，with insulin resistance(IR) and hyperandrogenism(HA) as the two basic features. It is the common gynecologic disease with abnormal metabolism and reproductive endocrine system,its clinical manifestations showing the characteristics of diversification and complexity,of various complications and long-term complications, such as the type 2 diabetes mellitus,hyperlipidemia(HLP), and cardiovascular disease. Long-term threat is gradually revealed.PCOS patients often to seek medical advice for barrenness,while the metabolic complications were unnoticable due to the slow development and the early symptoms are not obvious,while the researchers initially often confined to the research on PCOS ovulation disorders, menstruation to be not moved, infertility and so forth.This paper focused on the metabolism emergence period on patients with polycystic ovary syndrome and their abnormal characteristics, further interpretation of the PCOS metabolic effects on reproductive and its links with the etiology, pathogenesis and syndrome of TCM.

Polycystic ovary syndrome; Glucolipid metabolism; Long-term complications; TCM syndrome; Pathogenesis

國家自然科學基金資助項目(81560783)-滋腎清熱利濕化瘀方干預PCOS顆粒細胞影響卵泡發育分子機制研究；江西省科技計劃項目(20141BBG70056)-滋腎瀉火化瘀利濕法對陰虛型多囊卵巢綜合征的干預作用——雙盲、隨機、安慰劑對照研究

劉 楨(1991-)，女，江西贛州人，住院醫師，醫學碩士，從事婦科及生殖內分泌的臨床與研究。

△通訊作者：梁瑞寧，主任醫師，Tel:13367002131，E-mail: jack169@sina.com。

R711.76

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1006-3250(2017)05-0654-03

2016-10-29