中醫藥防治放射性肺纖維化的臨床及實驗研究進展

董廣通，祁 鑫，李 錚，周 舟，伍曉慧，侯 煒

(中國中醫科學院廣安門醫院，北京 100053)

【綜述】

中醫藥防治放射性肺纖維化的臨床及實驗研究進展

董廣通，祁 鑫，李 錚，周 舟，伍曉慧，侯 煒△

(中國中醫科學院廣安門醫院，北京 100053)

在中醫病因病機分析的基礎上分別從臨床和實驗兩個方面綜述了中醫藥對放射性肺纖維化的防治研究，發現在中醫理論指導下的中藥干預能夠有效地提高臨床療效，抑制IL-1、TGF-β、FGF等相關因子的表達，防止放射性肺纖維化的發生，減輕胸部腫瘤患者放療后引起的炎癥反應，極大改善生存質量。同時分析當前中醫藥研究存在的問題與不足，提出未來中醫藥研究的發展及工作方向應加強預防，今后的臨床和實驗研究應以多中心、大數據、動態跟蹤患者長期癥狀改善和生存質量情況，采用科學合理的臨床研究方法,科學地評價放射性肺纖維化的臨床療效和預后。

放射性肺纖維化；中醫藥；臨床；實驗

放射性肺纖維化(radiation pulmonary fibrosis，RPF)是胸部惡性腫瘤經放射治療后肺部所產生的非特異性炎癥反應[1]，主要臨床表現為刺激性干咳、氣急和胸痛，甚至出現發熱和呼吸困難。目前，西醫臨床對于放射性肺纖維化除應用潑尼松等糖皮質激素外尚無有效的治療手段，且采用抗菌治療無改善外[2]。RPF是放射性肺損傷的一個正反饋進行性加重過程,往往不可逆轉[3]。近年來，中醫藥在防治放射性肺纖維化方面取得了不錯的療效，且安全性較高，彰顯了中醫學的優勢，現綜述報道如下。

1 病因病機

放射性肺纖維化在傳統論著中雖無此病名，但其癥狀表現屬于中醫學“肺痿”“肺痹”范疇?！督饏T要略心典·肺痿肺癰咳嗽上氣病》曰：“痿者萎也,如草木之枯萎而不榮,為津灼而肺焦也。”《素問·痹論》曰：“肺痹者,煩滿, 喘而嘔。”《癥因脈治·肺痹》中云：“肺痹之癥……煩滿喘嘔,逆氣上沖,右脅刺痛,牽引缺盆,右臂不舉,痛引腋下?！惫偶羞@些癥狀的記載，與肺纖維化所導致的肺通氣功能下降，臨床表現為氣促、進行性呼吸困難以及由于肺纖維化所致的頻頻劇咳引起胸脅痛的臨床表現極為相似?！胺勿簟奔捶稳~失于濡潤、萎廢不用，“肺痹”即肺絡被火、熱、痰、瘀之邪閉阻。《靈樞·百病始生》曰：“凝血蘊里而不散，津液澀滲，著而不去而積皆成矣”，解釋了放射性肺損傷后期肺纖維增生等主要病理變化和病機。射線是熱毒之邪，可損傷人體正氣和陰血，放療時熱毒襲肺，肺失宣降，痰熱內蘊，日久血弱津枯，久病入絡，瘀血內生，氣陰耗傷，最終發展成纖維化病變。郭長升認為[4]氣陰兩虛是其基本的病機，正氣虧虛是該病久治難愈的原因，其病機要點為熱毒、氣虛、陰虛、血瘀。

2 中醫辨證分型及治療

有學者研究表明[5]，放射性肺纖維化的病理分期可分為炎癥反應期-細胞增生期-纖維化期-膠原化期4期。近年來研究發現了多種具有活性氧清除作用的有效藥物，它們可作為細胞保護劑，在一定程度上保護正常組織，清除由輻射或者其他細胞毒性藥物產生的自由基，但價格昂貴，可能存在較大的毒副作用[6-8],放射性肺纖維化分子網絡的復雜程度決定了治療和預后的個體差異。中醫學治療放射性肺損傷在辨證的基礎上多采用清熱解毒、祛痰除濕、養陰潤肺、益氣活血等治法，在一定程度上能有效地預防和治療放射性肺纖維化，且副作用小。RPF依據證候特點的不同可大致分為以下幾種類型。

2.1 熱邪犯肺，灼傷肺絡：清熱解毒，活血散結

放射線屬于外來熱毒之邪，絡脈多分布于體表，六淫之邪從外而入：絡脈首當其沖?！胺魏掀っ保っj邪內傳于其所內則肺必受邪，肺衛失和，宣降失司。熱邪客于肺絡是本病常見的病理變化，治以清熱解毒、活血散結。田同德[9]以清熱活血散結復方用于經放射治療的胸部惡性腫瘤患者，放射性纖維化的發生率明顯低于對照組，提示清熱活血散結復方能夠降低放射性肺纖維化的發生率，并可減輕患者癥狀，改善患者生存質量。曾潔[10]等用丹參川芎嗪注射液治療乳腺癌和食管癌患者29例，放射性肺纖維化發生率僅為6%，大大低于單純放療組。有臨床報道應用復方苦參注射液治療肺癌患者，肺纖維化發生比率較對照組明顯減低，TGF-β1及TNF-α也明顯降低，提示復方苦參注射液能夠明顯預防放射治療帶來的肺損傷[11-12]。由此可見，針對放射性肺纖維化外邪犯肺、熱壅肺絡者，以苦參、連翹等清熱解毒，再輔以赤芍、夏枯草等活血通絡藥，不僅具有良好的清熱抗炎效果，還具有一定的通絡理肺功效。

2.2 痰濕凝聚，郁阻肺絡：燥濕化痰，行氣通絡

肺為儲痰之器，射線為火熱之邪，肺為嬌臟，不耐火邪攻伐，肺氣虧虛，津液受損，煉液為痰，日久痰凝氣滯壅阻肺絡，痰濕內生為主要的病理因素，治以化痰祛濕活絡。程和瑞[13]應用化纖湯(半夏、栝樓、浙貝、前胡、陳皮等)治療放射性肺纖維化患者50例，中藥組患者生活質量評分及肺功能指標明顯優于對照組。亦有學者[14]以此方治療經放射治療的胸部惡性腫瘤患者34例，放射性纖維化的發生率遠低于對照組，發生RPF的癥狀也明顯減輕，總有效率85.3%。楊旭初[15]發現，痰熱清注射液可有效降低肺癌患者放射性肺炎和放射性肺纖維化的發生率，降低患者血清IL-6水平?？梢?，以健脾祛濕、益氣活血治“本”，宣肺止咳、除濕化痰來治“標”，對于肺氣虧損痰瘀阻絡者可減少纖維化的產生，改善患者的生活質量，取得很好的療效。

2.3 肺陰受損，陰虛毒熱：養陰清肺，潤燥生津

肺為嬌臟，放射線又為火毒之邪，肺經反復照射易蘊毒而化熱，肺陰耗傷，灼傷血絡，津虧血少，肺及腸道失于濡養。陰虛內熱為主要病理特點，宜養陰潤肺清熱。楊瑩等[16]應用玉屏風散加減治療經放射治療后胸部腫瘤患者62例，研究發現患者的總體療效、KPS評分、肺功能情況改善明顯優于對照組,顯示西醫治療配合加用中藥湯劑玉屏風散加減對放射性肺纖維化有更好的治療作用，改善肺功能，提高腫瘤患者的生活質量，防止病情的進一步惡化和進展，而且無明顯毒副作用，耐受性良好。宋愛英[17]應用由沙參、浙貝、玄參、桑白皮、白花蛇舌草等組成養陰滋肺湯聯合激素治療放射性肺纖維化亦取得良好療效。湖北省孝感市中心醫院設立隨機對照試驗發現，中藥潤肺湯用于肺癌患者放療時，能顯著降低放射性肺炎、放射性肺纖維化的發生率[18]。對于放射性肺損傷中晚期的治療，始終應以養陰清熱、潤肺生津為主，“不離乎肺，然不止于肺”，整體把握保證療效。

2.4 氣滯血瘀，虛實夾雜：益氣活血祛瘀

放射日久，耗傷氣陰則肺熱葉焦，阻遏氣機，導致肺絡瘀阻。治療應在扶正的基礎上辨證選擇祛瘀方法，或理氣、活血或破血除癥。張曉敏等[19]采用益氣活血中藥治療放射性肺損傷44例，總有效率88.6%，肺纖維化發生率31. 8%，提示對放射性肺纖維化有較好的預防作用。張曦[20]運用益氣活血化瘀解毒法治療老年非小細胞肺癌放射性肺纖維化發現，養血化瘀解毒法調控老年放射性肺纖維化，可有效提高臨床及胸片療效，提高患者生活質量。運用活血化瘀中藥防治放射性肺纖維化，其機制可能為改善肺部微循環狀態，促進炎癥消除，緩解支氣管痙攣狀態。同時可減少巨噬細胞釋放纖維連接蛋白，保證肺泡與組織間的氣血交換水平，從而改善缺氧狀態，延緩或阻斷肺組織纖維化進程。

3 中醫藥實驗研究

實驗研究可以揭示RPF的病理特征，為臨床應用中醫藥防治放射性肺纖維化提供理論及實驗依據。中醫藥防治放射性肺纖維化的作用機制主要有以下3個方面。

3.1 控制生物高分子的表達

生物高分子及其衍生物是一類重要的生命物質，協助生命體實現許多重要的生理功能，其種類豐富，特性多樣。中醫藥領域對放射性肺纖維化生物分子主要集中在膠原蛋白、纖維素、有機聚氧酯的表達等方面。有研究者曾采用扶正減毒顆粒(黃芩、生地、天花粉、黃芪、生地榆、當歸)對RPF小鼠肺病理學改變、肺組織層黏連蛋白(LN)、基質金屬蛋白酶2(MMP-2)和MMP-9分別進行了藥效學實驗。結果表明，組方對模型小鼠的放射性肺炎(RP)炎癥反應及急性肺損傷有不同程度的減輕作用,能阻止或延緩肺纖維化的形成[21-22]。林冰等[23]發現，化纖湯可以明顯減輕放射性肺纖維化模型小鼠肺組織膠原蛋白沉積，提示其減輕早期放射性肺炎的炎癥反應和后期放射性肺纖維化的程度。施樂[24]經30只大鼠研究發現，藍玉簪顆粒可有效降低大鼠肺部組織羥基脯氨酸的含量，表明對照射引起的肺纖維化有潛在的治療作用。

3.2 抗氧化與清除自由基

放射電離產生自由基損傷細胞膜和DNA，進而影響細胞功能完整和造成死亡是放射性肺損傷的主要病理變化，而機體的氧化/抗氧化系統參與了上述過程。王小博[25]研究證明，當歸可提高SOD活性，減輕氧自由基損傷，抑制膠原沉積，保護肺組織，從而達到對放射性肺損傷的治療作用。衷敬華[26]通過141只SD大鼠證實，百令膠囊能夠通過降低MDA含量，增強SOD活性，進而增強肺組織抗氧化能力。

3.3 減少和控制細胞因子表達

研究表明，細胞因子是介導放射性肺損傷的重要因素[27]，多種細胞因子如 TGF-β、白介素(IL)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、血小板源性生長因子(PDGF)、纖維細胞生長因子(FGF)、胰島素樣生長因子(IGF)等參與放射性肺纖維化的發生發展。而已有國外學者研究證明，轉化生長因子-β(TGF-β)在其發生發展過程中起關鍵作用[28-29]。此方面進行的單劑中藥及復方實驗研究有以下幾例。

林冰等[30]觀察化纖湯對C57BL小鼠急性放射性肺損傷的治療效果，發現化纖湯能夠有效降低放射性纖維化模型小鼠血清中TGF-β1和IL-6的表達水平，提示化纖湯可抑制致炎因子和致纖維化因子的表達，對放射性肺損傷有很大的防治作用。夏德鴻等[31-32]給需要放射治療的中晚期胸部腫瘤患者處以清燥救肺湯加黃芪，發現可以明顯抑制患者血清中引起肺損傷分子水平(TGF-β1、TNF-α、ET、IL-1)和放射性肺纖維化發病率的增長，提示清燥救肺湯能夠降低放射治療后彌散功能的惡化，可以用于放射性肺損傷的保護和預防。李鑫等[33]通過建立放射性肺損傷小鼠模型，證實白藜蘆醇能夠有效降低放射損傷動物體內炎性因子TGF-β1、IL-1β和NF-κB水平的表達，從而發揮防治放射性肺損傷的作用， 且對小鼠肺組織幾乎無毒性，值得進一步研究開發。

4 中醫藥防治放射性肺纖維化的結語與展望

近年來，人們對RPF的研究認識不斷深化，對其治療進行了不斷探索。從上述的臨床及實驗可以看出，中醫藥對RPF的防治突出了中醫藥可改善肺內微循環、保護造血系統、提高機體免疫功能、減輕放療的毒副反應、降低肺損傷的發生率、提高生活質量等優勢，然而存在的問題仍然值得思考。首先臨床中仍然重治療輕預防，對中醫“治未病”的思想重視不夠?！端貑枴に臍庹{神大論》提出：“夫病已成而后藥之，亂已成而后治之，譬猶渴而穿井，斗而鑄錐，不亦晚乎。”對于腫瘤患者提高放射治療的安全性，預防放射性肺纖維化的發生還是至關重要的；其次在實際臨床中，放射性纖維化的病情會有證型、證候的傳變，用于臨床治療的組方不易固定，臨床制劑的生產有較大困難，中醫藥未來的研究方向需主要針對臨床療效確切的中藥復方進行發掘，通過理論與實際的臨床驗證，在分子、細胞等水平高效篩選苗頭藥物(復方、有效部位等)確定復方的療效，最終實現從臨床組方到臨床制劑的發展；再次臨床研究療效的評定多以近期觀察評定為主，所有觀察以本單位為中心的小樣本和靜態研究，證型和療效判定也不統一，缺乏強有力的循證醫學證據。由于放射性肺纖維化中西醫綜合治療方法的不斷發展,今后中醫藥的臨床研究應以多中心、大數據、動態跟蹤患者長期癥狀改善和生存質量情況，采用科學合理的臨床研究方法,科學評價放射肺損傷保護的臨床療效，為中藥的進一步開發奠定堅實的臨床基礎[34]。

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國家自然科學基金資助項目(29934)；國家中醫臨床研究基地業務建設第二批科研專項課題(JDZX2015246)；北京市科委重大項目資助課題(D161100005116001)

R563.1+3

A

1006-3250(2017)05-0733-03

2016-10-27

△通訊作者：侯 煒(1946-)，男，主任醫師，博士研究生導師，從事中西醫結合腫瘤的防治與研究。