肥大細胞和腦神經炎癥相關疾病①

周曉鷹 唐穎娟 儲 奕

(常州大學制藥與生命科學學院，常州213164)

肥大細胞和腦神經炎癥相關疾?、?/p>

周曉鷹 唐穎娟 儲 奕

(常州大學制藥與生命科學學院，常州213164)

1890年，Neumann[1]首次在多發性腦硬化患者的腦硬化斑塊邊緣發現肥大細胞(Mast cells,MCs)[2]。大量實驗表明腦部MCs分泌或活化釋放的物質參與腦內炎癥反應以及神經系統炎癥的病理過程，如自閉癥譜系障礙、多發性腦硬化和阿爾茲海默癥[3,4]。自閉癥譜系障礙(Autism spectrum disorder，ASD)是一種和神經炎癥有關的神經發展性障礙，患者的交流和行為存在缺陷。根據2012 年美國疾病控制中心的調查統計，68名兒童中就有1名患有ASD[5]。多發性腦硬化(Multiple sclerosis，MS)是一種中樞神經系統的慢性炎癥疾病，病癥特點有脫髓鞘多灶斑塊、免疫細胞浸潤軸索損害等[6,7]，是導致年輕人致殘率最高的神經疾病之一[8]。全球大約有200至250萬患者。目前的研究表明MS的發病機制和并發癥與遺傳和環境因素相關[9]。阿爾茲海默癥(Alzheimer′s disease，AD)是一種導致老年患者癡呆和功能障礙的慢性神經退行性疾病[10]。有研究顯示，AD的發病與年齡關聯不大，而與可能引起精神炎癥的β淀粉樣蛋白的沉積及其他調節因子有關[11]。全球有超過3 500萬的AD患者，且1/3的老年人死于某種癡呆癥[12]。為了對肥大細胞和神經炎癥相關的這三種腦部疾病有進一步的認識，本文概述了它們之間的關系及其在治療方面的應用前景。

1 腦部肥大細胞(Brain mast cells，B-MCs)

腦部肥大細胞(B-MCs)的來源存在爭議。MCs由造血干細胞分化而來，在許多哺乳類動物的腦中增殖，包括人類。但一些學者認為，B-MCs來源于外周血管[13]。2000年，Silverman等[14]用實驗首次證明，正常成年人成熟的MCs可以通過血管進入神經中樞系統。尤為重要的是，他們發現MCs可以快速穿越血-腦屏障(Brain-blood barrier，BBB)。而有的研究表示，B-MCs源于腦，并不具有外源性。支持這一觀點的是1990年大鼠胚胎研究。在大鼠胚胎期15 d，胚胎血管尚未形成時，MCs前體首先出現在腦部脈絡膜。這是腦部MCs源于腦組織的重要證據[15,16]。

根據觀察，B-MCs存在于BBB腦內側的腦膜和血管周圍[17]，其數目增加先于神經元凋亡以及腦內星形膠質細胞和小膠質細胞的活化[18]。MCs對炎癥反應敏感，在活化的狀態下，會擴大并延長其他免疫和神經反應[19]。活化的MCs脫顆粒釋放化學介質和炎癥物質，并作用于基底膜，使BBB損傷、腦水腫、腦出血等癥狀加重[18]。同時，活化的MCs釋放的化學介質與腦內星形膠質細胞、小膠質細胞等相互作用，刺激疼痛感受器，加重疼痛[19,20]。而對于認知功能等正常腦功能的損傷，B-MCs會發揮正常的免疫功能，也會使腦損傷惡化[18,21]。

2 MCs與自閉癥譜系障礙(Autism spect-rum disorders，ASD)

自閉癥譜系障礙(ASD)是幼兒時期的綜合性精神發展障礙。ASD伴隨不同程度的交流和交際功能障礙，患者行為重復刻板，注意力、認知、感覺和學習能力存在缺陷。大多數的ASD患者有食物不耐受和過敏癥狀[5]。MCs曾被看作是“腦部免疫的大門”，最近MCs活化綜合征的診斷提出一種說法：MCs活化伴隨神經炎癥反應。這表明B-MCs參與ASD病情過程[22]。另有研究表明，患有ASD的孩子在放射變應原吸附實驗中表現正常，但是個人或者其家人有過敏史，這說明MCs可能被非過敏原活化[23]。

ASD患者對氧化應激和心理應激反應敏感。產婦產前的應激反應會使胎兒患自閉癥的風險增加[24]。應激反應會讓促腎上腺皮質激素釋放激素(Corticotropin releasing hormone，CRH)的釋放增多，激活MCs并使其釋放介質，破壞BBB[5]，在腦中特殊的部位引起感染。MCs選擇性釋放的內容物包括IL-6。ASD患者腦中IL-6水平升高。與之比較，一般MCs增生患者也有較高IL-6水平。動物模型中，小鼠母體免疫激活的后代IL-6和IL-17水平增加，這會導致與ASD相關病癥的發生[22]。

患有自閉癥的少兒體內有高水平的神經降壓素(Neurotensin，NT)。NT參與腦內炎癥反應，可與CRH協同作用于MCs的激活[22,25]。那么，調控NT或它的受體，可能會對控制自閉病情產生一定的效果[25]。

MCs是唯一在顆粒中儲存腫瘤壞死因子前體(preformed Tumor necrosis factor,preformed TNF)的顆粒細胞，經檢測，ASD患者腦脊髓液中TNF的水平升高[22]。受到過敏原或非過敏原的刺激，MCs發生脫顆粒并釋放TNF前體，同時MCs線粒體分裂、易位，線粒體中的DNA和ATP轉移到細胞外，緊接著釋放出的線粒體內容物進一步活化MCs和其他腦內細胞，使其釋放細胞因子，加重炎癥[22,26]。研究發現，自閉癥少兒腦中線粒體分泌的DNA水平升高，而在模型鼠試驗中，釋放的線粒體DNA有神經毒性并直接影響小鼠行為[22]。

另外，小膠質細胞是腦內非特異性免疫細胞，參與許多神經精神疾病發展過程，事實證明ASD患者的腦內有非正常的小膠質細胞生長并發生活化[22]，并且活化的MCs會刺激小膠質細胞，導致神經炎癥和認知障礙的發生[27]。

3 MCs與MS

MS是一種自身免疫性疾病[6]，分為四種類型：復發-緩解型(RR-MS)、繼發-進展型(SP-MS)、原發-進行型(PP-MS)和進行-復發型(PR-MS)[28]。MS發展過程不斷變化，其中復發-緩解型最為常見?；颊叩母杏^和認知能力下降且行動遲緩[29]。針對MS病毒病原學原理已經研究討論多年，目前MS的具體病因尚不清楚[30]。研究顯示，MS斑塊邊界區的MCs數量和面積明顯增大，女性患者MS斑塊區域的MCs數比男性的多[31]，這說明MCs極有可能參與MS發生過程。而在MS患者的腦脊液檢查中發現，MCs所特有的組胺和類胰蛋白酶水平明顯升高[32]，那么研究MCs的潛在作用或許能為MS治療提供新的方向[6]。

應激反應會影響MS患者病情發展[30]。急性應激反應可活化MCs，破壞BBB[30]，介導炎癥細胞和細胞因子進入腦部，同時緊鄰BBB的MCs呈遞髓鞘抗原，激活T細胞，產生免疫應答反應，這一過程可能損傷髓鞘，導致MS的發生[6]。MS病人腦脊髓液中類胰蛋白酶含量高于正常水平，易激活周邊單核細胞，使其產生兩種炎癥因子TNF-α和IL-6[33]，加重MS炎癥。此外，體外實驗證明，MCs可以活化星形膠質細胞，使之釋放大量毒害神經的NO，NO參與漸進型患者發病過程[25]。MCs對MS的影響仍然存在爭議[30]，有學者認為MCs對MS有抑制作用，因為脊髓受傷后，MCs的生物酶能抑制炎癥細胞因子，降低中樞神經系統(Central nervous system，CNS)的損傷[6]。

實驗性過敏性腦脊髓炎(Experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)動物模型用于MS的研究，可以通過髓鞘特異性T細胞的過繼轉移來誘導產生；還可以通過CNS勻漿(加佐劑)或髓鞘特異性蛋白質/多肽(加佐劑)來誘導產生[34]。在EAE大鼠模型中，盡管其硬腦膜和丘腦的MCs數量低于正常水平，但是發生脫顆粒的MCs所占比例非常高。建立EAE動物模型，可以研究MCs對MS的潛在影響并探索新的治療方法[7]。

4 MCs與AD

AD是一種神經退行性疾病，是導致老年患者癡呆和認知功能障礙的主要原因[10]?；颊哂洃浟χ饾u下降，甚至難以應對每天簡單的生活[11]。這種疾病的特征是神經纖維元纏結，突觸功能受損，細胞外斑塊和細胞消亡[10]。其中細胞外斑塊主要的成分是β淀粉樣蛋白(Aβ)，這種蛋白導致許多神經元死亡[35]。新的治療研究方向包括減少腦中Aβ的積聚和抑制神經炎癥相關的細胞及信號轉導等方面[36]。

研究發現，在AD患者腦中，MCs緊靠淀粉樣蛋白斑塊病灶區。在海馬和皮質區，MCs數量在淀粉樣蛋白斑塊變得明顯之前迅速增加。在實驗小鼠體內，類胰凝乳蛋白生成β-淀粉樣肽(Amyloid beta peptides，Aβ)，研究者提出，在淀粉樣蛋白積聚早期，MCs從髓鞘轉移至大腦薄壁，通過蛋白半通道參與斑塊形成和炎癥反應。MCs對淀粉樣多肽高度敏感，它們的脫顆粒可造成不同炎癥分子的釋放，這會刺激早期AD病癥產生，甚至推動病情發展[37]。

正常人腦脊液中Aβ含量較低，而在AD患者腦中，MCs改變了BBB通透性，使得血液中的Aβ和其他致病因子流入腦部，導致AD發生。那么保證BBB結構與功能的完整或許對AD的治療有效果[36]。

5 腦神經炎癥相關疾病治療和前景

腦炎癥在腦疾病的病理生理學中具有關鍵作用[38]。位于BBB腦內側的MCs對神經炎癥敏感，可以調控神經傳遞和局部免疫反應[39]。現在通過抑制MCs來緩解與腦神經炎癥相關疾病癥狀的研究已經取得一定的成果。

木犀草素(Luteolin)具有較強的抗氧化、抗炎作用，能抑制MCs活化并阻斷IL-6釋放[39]。實驗表明，Luteolin讓有類似自閉行為的小鼠有所好轉[23]，對ASD兒童康復也有積極作用[40]。同時，和Luteolin結構相關的黃酮醇槲皮素能抑制淀粉樣蛋白β(Aβ)誘導的神經毒性并提高AD模型大鼠的認知能力[39]。

馬賽替尼(Masitinib)是一種選擇性口服酪氨酸酶抑制劑，可以有效抑制MCs的活化和轉移。一定劑量的Masitinib可抑制BBB的MCs釋放介質，保證BBB的通透性不受影響，有效阻止腦外的Aβ和外圍血管中MCs及其釋放的介質進入腦內，緩解AD神經炎癥過程[36]。此外，Masitinib可以抑制樹突狀細胞活性，從而阻斷輔助型T細胞的信號通路。通過Vermersch等[28]的實驗研究，口服的Masitinib可以被較好吸收并且在PP-MS患者的治療過程中體現出良好效果。

另外，BBB的通透性和神經炎癥的發生過程密切相關，根據Xu等[41]的研究，神經生長因子(Nerve growth factor，NGF)可以改變Aβ所引起的病理學癥狀，改善AD病情，但是NGF不易穿過BBB。如何優化NGF的分子結構，使其能順利穿過BBB，在AD患者體內發揮療效，成為一個新的研究問題[41]。

6 總結與展望

B-MCs參與神經免疫調節，在神經炎癥中發揮重要作用，甚至導致腦病的發生和惡化。進一步探索MCs在腦部疾病中的作用，為自閉癥譜系障礙、多發性腦硬化、阿爾茲海默癥等腦病病理研究和治療提供一個新方向。

[1] Neumann J.über das Vorkommen der sogenannten "mastzellen" bei pathologischen Ver?nderung des Gehirns[J].Arch Patol Anat Physio Clin Med，1890，122: 378-380.

[2] Per Goran Kruger.Are mast cells the key to multiple sclerosis?[J].J Mult Scler，2015，2(3):1-2

[3] Theoharides TC, Doyle R.Autism, gut-blood-brain barrier, and mast cells[J].J Clin Psychopharmacol, 2008, 28(5):479-483.

[4] 胡薇薇，陳 忠，徐莉莎，等.大鼠全腦缺血后腦內肥大細胞的變化[J].浙江大學學報(醫學版)，2004，33(3):193-196.

[5] Tsilioni I，Dodman N，Petra AI，etal.Elevated serum neurotensin and CRH levels in children with autistic spectrum disorders and tail-chasing Bull Terriers with a phenotype similar to autism[J].Transl Psychiatry，2014，4:1-7.

[6] Conti P，Kempuraj D.Important role of mast cells in multiple sclerosis[J].Mult Scler Relat Dis，2016，5:77-80.

[7] Costanza M，Colombo MP，Pedotti R.Mast cells in the pathogenesis of multiple sclerosis and experimental autoimmune encephal-omyelitis[J].Int J Mol Sci，2012，13(11):15107-15125.

[8] Goodin DS.The epidemiology of multiple sclerosis: insights to a causal cascade[J].Handb Clin Neurol，2016，138:173-206.

[9] Milo R, Kahana E.Multiple sclerosis: Geoepidemiology, genetics and the environment[J].Autoimmun Rev，2010，9(5):387-394.

[10] Zhang X,Le W.Pathological role of hypoxia in Alzheimer′s disease[J].Exp Neurol，2010，223(2):299-303.

[11] Bateman RJ，Xiong C，Benzinger TLS，etal.Clinical and biomarker changes in dominantly inherited Alzheimer′s disease[J].N Engl J Med，2012，367(9):795-804.

[12] Shaik-Dasthagirisaheb YB,Conti P.The role of mast cells in Alzheimer′s disease[J].Adv Clin Exp Med，2016，25(4):781-787.

[13] Khalil M，Ronda J，Weintraub M，etal.Brain mast cell relationship to neurovasculature during development[J].Brain Res，2007，1171(4):18-29.

[14] Silverman AJ，Sutherland AK，Wilhelm M，etal.Mast cells migrate from blood to brain[J].J Neurosci，2000，20 (1):401-408.

[15] 張 帆，雍 武，邵 楓，等.中樞肥大細胞在腦功能和行為調節中的作用[J].心理科學進展，2014，22(10):1597-1607.

[16] Lambracht-Hall M，Dimitriadou V，Theoharides TC.Migration of mast cells in the developing rat brain[J].Brain Res Dev Brain Res，1990，56(2):151-159.

[17] Lindsberg PJ，Strbian D，Karjalainen-Lindsberg ML.Mast cells as early responders in the regulation of acute blood-brain barrier changes after cerebral ischemia and hemorrhage[J].J Cereb Blood Flow Metab，2010，30(4):689-702.

[18] Mckittrick CM，Lawrence CE，Carswell HV.Mast cells promote blood brain barrier breakdown and neutrophil infiltration in a mouse model of focal cerebral ischemia[J].J Cereb Blood Flow Metab，2015，35(4):1-35.

[19] Dong H，Xiang Z，Qian Y.Mast cells and neuroinflammation[J].Med Sci Monit Basic Res，2013，20:200-206.

[20] Dan L，Kainz V，Burstein R，etal.Mast cell degranulation distinctly activates trigemino-cervical and lumbosacral pain pathways and elicits widespread tactile pain hypersensitivity[J].Brain Behav Immun，2012，26(2):311-317.

[21] Silver R，Curley JP.Mast cells on the mind: new insights and opportunities[J].Trends Neurosci，2013，36(9):45-55.

[22] Theoharides TC.Is a subtype of autism an allergy of the brain?[J].Clin Ther，2013，35(5):584-591.

[23] Angelidou A，Asadi S，Zhang B，etal.Brief report:"allergic symptoms" in children with autism spectrum disorders.more than meets the eye?[J].J Autism Dev Disord，2011，41(11):1579-1585.

[24] Angelidou A，Asadi S，Karagkouni A，etal.Perinatal stress, brain inflammation and risk of autism-review and proposal[J].BMC Pediatr，2011，12(1):1-12.

[25] Bashir S，Al-Ayadhi L.Role of serum levels of neurotensin in children with autism spectrum disorder[J].Neurol Psychiatry Brain Res，2013，19(2):59-63.

[26] Theoharides TC，Asadi S，Panagiotidou S，etal.The "missing link" in autoimmunity and autism:extracellular mitochondrial components secreted from activated live mast cells[J].Autoimmun Rev，2013，12(12):1136-1142.

[27] Xiang Z，Dong H，Li N，etal.Activated brain mast cells contribute to postoperative cognitive dysfunction by evoking microglia activation and neuronal apoptosis[J].J Neuroinflammation，2016，13(1):1-15.

[28] Vermersch P，Benrabah R，Schmidt N，etal.Masitinib treatment in patients with progressive multiple sclerosis: a randomized pilot study[J].BMC Neurol，2012，12(23):36.

[29] Sayed BA，Walker ME，Brown MA.Cutting edge: mast cells regulate disease severity in a relapsing-remitting model of multiple sclerosis[J].J Immunol，2011，186(6):3294-3298.

[30] Hart DA.Curbing inflammation in multiple sclerosis and endometriosis: should mast cells be targeted?[J].Int J Inflamm，2015，2015(1):1-10.

[31] Per Goran Kruger，Sverre Mork.Mast cells and multiple sclerosis in females and males[J].World J Neurosci，2012，2(3):145-149.

[32] Karagkouni A，Alevizos M，Theoharides TC.Effect of stress on brain inflammation and multiple sclerosis [J].Autoimmun Rev，2013，12(10):947-953.

[33] Logothetis L，Mylonas IA，Baloyannis S，etal.A pilot, open label, clinical trial using hydroxyzine in multiple sclerosis[J].Int J Immunopathol Pharmacol，2005，18(4):771-778.

[34] Badawi AH，Siahaan TJ.Immune modulating peptides for the treatment and suppression of multiple sclerosis[J].Clin Immunol，2012，144(144):127-138.

[35] Jose Miguel Rubio-Perez，Juana Maria Morillas-Ruiz.A review:inflammatory process in Alzheimer′s disease,role of cytokines[J].Sci World J，2012，2012(6):756357.

[36] Piette F，Belmin J，Vincent H，etal.Masitinib as an adjunct therapy for mild-to-moderate Alzheimer′s disease: a randomised, placebo-controlled phase 2 trial[J].Alzheimer′s Res Ther，2011，3(2):1-11.

[37] Harcha PA，Vargas A，Yi C，etal.Hemichannels are required for amyloid β-peptide-induced degranulation and are activated in brain mast cells of APPswe/PS1dE9 mice[J].J Neurosci，2015，35(25):9526-9538.

[38] Dong H，Xiang Z，Wang Y，etal.Suppression of brain mast cells degranulation inhibits microglial activation and central nervous system inflammation [J].Mol Neurobiol，2017，54(2)：997-1007.

[39] Theoharides TC，Stewart JM，Hatziagelaki E，etal.Brain "fog," inflammation and obesity: key aspects of neuropsychiatric disorders improved by luteolin[J].Front Neurosci，2015，9:225.

[40] Tsilioni I，Taliou A，Francis K，etal.Children with autism spectrum disorders, who improved with a luteolin-containing dietary formulation, show reduced serum levels of TNF and IL-6[J].Transl Psychiatry，2015， 5(9):1-5.

[41] Xu CJ, Wang JL, Jin WL.The emerging therapeutic role of NGF in Alzheimer′s disease[J].Neurochem Res，2016, 41(6):1211-1218.

[收稿2016-09-14 修回2016-11-04]

(編輯 倪 鵬)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.05.35

①本文受常州大學人才引進基金(ZMF14020066)和常州科技局國際交流研究基金(KYJ1520305)資助。

周曉鷹(1957年-)，女，博士，教授，博士生導師，主要從事免疫藥學和生物醫學方面的研究，E-mail: xiaoyingzhou@cczu.edu.cn。

R745.1

A

1000-484X(2017)05-0793-04