外放療聯(lián)合個(gè)體化導(dǎo)板輔助125I放射性粒子植入治療晚期頭頸部鱗癌

王興 孟箭 李志萍 莊乾偉 葛良玉

·腫瘤介入·

外放療聯(lián)合個(gè)體化導(dǎo)板輔助125I放射性粒子植入治療晚期頭頸部鱗癌

王興 孟箭 李志萍 莊乾偉 葛良玉

目的：探討外放療聯(lián)合個(gè)體化導(dǎo)板輔助125I放射性粒子植入治療無法手術(shù)的頭頸部鱗癌的可行性及不良反應(yīng)。方法：對(duì)17例因全身系統(tǒng)疾病而無法手術(shù)的頭頸部鱗癌患者進(jìn)行常規(guī)分割放療聯(lián)合個(gè)體化導(dǎo)板輔助125I放射性粒子植入增量放療。外放療總照射劑量為50 Gy，放射性粒子匹配周緣劑量（matched peripheral dose, MPD）為80～120 Gy。結(jié)果：通過腫瘤體積變化情況和臨床表現(xiàn)評(píng)價(jià)治療標(biāo)準(zhǔn)，17例患者治療總有效率達(dá)到82.4%（14/17），1例死于大出血。主要的不良反應(yīng)包括：軟組織壞死、局部出血及放射性黏膜炎和皮炎等，治療過程未發(fā)生急性并發(fā)癥與嚴(yán)重的放射性損傷。結(jié)論：外放療聯(lián)合個(gè)體化導(dǎo)板輔助125I放射性粒子植入治療晚期頭頸部鱗癌，是一種微創(chuàng)、有效、安全性高的治療方案。

頭頸部鱗癌； 近距離放療； 外放療；125I粒子植入； 個(gè)體化導(dǎo)板

頭頸部惡性腫瘤的主要治療方法是以手術(shù)為主的綜合序列治療，因局部晚期或高齡高危而無法接受手術(shù)治療的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（head and necksquamous cell carcinoma, HNSCC）患者，放射治療是重要的輔助治療方法，但是單純放射治療的效果并不理想[1-2]。且外照射放療常會(huì)產(chǎn)生皮膚纖維化、口腔黏膜潰瘍以及頜骨骨髓炎等不良反應(yīng)，有研究報(bào)道，接受同期放化療患者的3、4級(jí)急性黏膜炎發(fā)生率可達(dá)到71%[3]，限制了該治療方式在臨床的應(yīng)用。

近年來，放射性粒子植入技術(shù)在治療口腔頜面部惡性腫瘤方面取得了一定進(jìn)展，尤其是基于計(jì)算機(jī)斷層攝影（computed tomography，CT）圖像設(shè)計(jì)制作的頭頸部個(gè)體化125I放射性粒子植入導(dǎo)板，使粒子的空間分布更為合理，更能滿足高度“適形”的個(gè)體化放療要求[4]。本研究對(duì)無法手術(shù)的HNSCC患者采用外放療聯(lián)合個(gè)體化導(dǎo)板輔助125I放射性粒子植入治療方案進(jìn)行治療，通過組織間近距離放療對(duì)常規(guī)分割放療進(jìn)行了有效補(bǔ)充，效果很好，報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

2011年5月至2014年6月就診于徐州市中心醫(yī)院口腔科的17例Ⅲ～Ⅳb期HNSCC患者，其中Ⅲ期4例，Ⅳa期7例，Ⅳb期6例。臨床上全身?xiàng)l件差難以耐受手術(shù)、腫瘤體積較大無法完整切除。男11例，女6例，年齡39～87歲，中位年齡63歲。治療前組織病理學(xué)均證實(shí)為鱗癌。原發(fā)灶分別位于舌根、頸部、口底及頜下區(qū)，均無遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。Kamofsky評(píng)分70分以上，ECOG生活質(zhì)量評(píng)分：0～3分，其中0分3例，1分3例，2分9例，3分2例。預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥6個(gè)月，白細(xì)胞≥3×109/ L，血紅蛋白≥90 g/L，血小板≥100×109/L，肝、腎功能無明顯異常，肝膽胰脾超聲檢查基本正常。患者均簽署治療知情同意書。

二、治療方法

1. 外放療照射方法：在模擬機(jī)下定位，專用頭枕及面膜固位，使用個(gè)體化鉛擋板。用直線加速器6 MV X線照射，固定源皮距技術(shù)，常規(guī)分割2 Gy/次，5次/周。所有患者均在荷蘭飛利浦Brilliance大孔徑CT模擬機(jī)下行1 mm層厚增強(qiáng)CT掃描，明確腫瘤靶區(qū)部位、范圍及與周圍鄰近器官關(guān)系。依據(jù)國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn)所有患者總照射劑量均為50 Gy[5]。

2.125I放射性粒子植入治療計(jì)劃的術(shù)前設(shè)計(jì)：寧波君安藥業(yè)責(zé)任有限公司提供的6711型125I籽源，活度為0.6 mCi，能量22 keV，半衰期為59.6 d。計(jì)算機(jī)三維治療計(jì)劃系統(tǒng)（treatment plan system，TPS）由北京天航科霖科技發(fā)展有限公司生產(chǎn)。術(shù)前采用TPS計(jì)算靶區(qū)所需放射劑量、布源數(shù)目及三維空間排列位置，設(shè)計(jì)時(shí)標(biāo)注并避開腫瘤周圍大血管結(jié)構(gòu)等可能危及的器官，保證D90＞匹配周緣劑量（matched peripheral dose，MPD）。

3. 個(gè)體化模板設(shè)計(jì)和制作：將CT數(shù)據(jù)先后導(dǎo)入Mimics 10.01軟件（比利時(shí)Materialise公司）和Geomagic 8.0軟件（美國(guó)Geomagic公司），進(jìn)行個(gè)體化模板數(shù)字建模，然后利用光固化快速成型機(jī)（Eden250，以色列Objet公司）和光敏樹脂材料加工得到個(gè)體化模板。個(gè)體化模板呈面具樣，含有患者治療區(qū)的體表特征信息和預(yù)計(jì)劃的模板針道信息，前者用于引導(dǎo)模板準(zhǔn)確定位，后者用于引導(dǎo)插植針的插植（圖1）。

圖1 個(gè)體化引導(dǎo)模板

4.125I放射性粒子植入方法：將個(gè)體化導(dǎo)板佩戴在患者治療區(qū)的體表，可借助患者的外鼻及外耳廓進(jìn)行定位，與體表完全吻合后，多點(diǎn)固定導(dǎo)板，同時(shí)保證頭位與設(shè)計(jì)時(shí)一致，以保證插植針準(zhǔn)確定位。穿刺針通過導(dǎo)板上帶有定位和定向信息的針道經(jīng)皮穿刺達(dá)到預(yù)定深度，最后按預(yù)計(jì)劃植入125I粒子（圖2）。術(shù)后1周行CT掃描，將數(shù)據(jù)導(dǎo)入TPS進(jìn)行驗(yàn)證，獲得體積劑量直方圖（dose-volume histogram，DVH）。

圖2 粒子術(shù)中導(dǎo)板引導(dǎo)下插植

5. 臨床療效評(píng)價(jià)：根據(jù)RECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）[6]。

6. 不良反應(yīng)：參照美國(guó)腫瘤放射治療組（Radiation Treatment Oncology Group, RTOG）和歐洲癌癥治療研究組織（European Organization forResearch on Treatment of Cancer, EORTC）推薦的急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)判[7]。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPPS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，采用Kaplan-Meier對(duì)局部控制率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

結(jié) 果

一、臨床療效評(píng)價(jià)

全部患者均按計(jì)劃完成治療方案，隨訪時(shí)間9～36個(gè)月，中位時(shí)間為22個(gè)月，其中CR 7例（41.2%），PR 7例（41.2%），SD 2例（11.8%），PD 1例（5.8%），總有效率（CR+PR）為82.4%。1例死于頸內(nèi)動(dòng)脈大出血。

二、放射性損傷及不良反應(yīng)處理

晚期放射性損傷有2例軟組織壞死，導(dǎo)致不同程度的頜骨暴露或軟組織破潰，其余不良反應(yīng)主要為放射性黏膜炎及皮炎、局部穿刺后出血、口干及吞咽困難等，均未見影響患者生活質(zhì)量較大的3級(jí)及以上的急性和晚期放射性損傷發(fā)生。急性口腔黏膜炎及口腔潰瘍的患者給予濃替硝唑含漱液漱口處理，并霧化吸入利多卡因、地塞米松和慶大霉素等，靜脈使用地塞米松、抗生素抗炎及支持治療。出現(xiàn)放射性皮炎患者體表暴露保持干燥，進(jìn)行消毒換藥，并使用物理抗菌噴霧敷料（潔悠神）噴涂于患處。

三、典型病例

患者男，89歲，于2013年9月就診于我院，2月前發(fā)現(xiàn)左側(cè)腮腺腫物。既往有癲癇、腦梗死、糖尿病及冠心病病史。查體：血壓 160/83 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，空腹血糖 7.5 mmol/L，白細(xì)胞10.3×109/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶65.0 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶46.0 U/L。入院后行腮腺腫物切取活檢，術(shù)后病理提示中分化鱗狀細(xì)胞癌。患者及其家屬拒絕行根治性手術(shù)治療，轉(zhuǎn)至我院放療科行根治性放療治療，照射劑量為50 Gy。2013年10月31日在個(gè)體化導(dǎo)板引導(dǎo)下行放射性元素植入術(shù)，術(shù)后3個(gè)月復(fù)查見腫瘤體積明顯縮小，放射性粒子聚集（圖3）。現(xiàn)隨訪35個(gè)月，未見腫物復(fù)發(fā)。

圖3 左側(cè)腮腺鱗癌治療前后增強(qiáng)CT圖像

討 論

放射治療可以通過提升照射劑量來提高腫瘤局部控制率，但過高的放射線劑量往往不能為正常組織所耐受，與外放療相比，組織間近距離治療更能滿足這種對(duì)于高度“適形”的要求。125I粒子組織間植入是將微型放射性粒子源永久植入到腫瘤體內(nèi)，利用粒子釋放出的持續(xù)低劑量率的γ射線破壞腫瘤細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，令處于增殖期的癌細(xì)胞DNA失去增殖能力，同時(shí)盡量減少正常組織的損傷，從而在殺滅或控制腫瘤的同時(shí)，保護(hù)正常組織的一種“靶向”治療方法。125I放射性粒子釋放出的γ射線，能使癌細(xì)胞的DNA失去增殖能力，研究發(fā)現(xiàn)125I放射性粒子植入對(duì)細(xì)胞增殖較慢的頭頸部腺源性惡性腫瘤有良好的局部控制作用[8-9]，張杰等[10]對(duì)43例因全身或局部因素不能手術(shù)切除的頭頸部腺源性惡性腫瘤患者進(jìn)行125I放射性粒子植入治療，通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)局部控制率和總生存率分別為79.0%和76.7%，最長(zhǎng)無瘤生存可達(dá)48個(gè)月。而根據(jù)病理學(xué)分型80%以上的頭頸部惡性腫瘤為鱗狀細(xì)胞癌，目前關(guān)于放射性粒子植入治療HNSCC的臨床報(bào)道少見，我們?cè)谇捌谂R床觀察中發(fā)現(xiàn)單純125I放射性粒子植入治療HNSCC的效果較腺源性惡性腫瘤差，分析其原因可能與鱗癌細(xì)胞的生物學(xué)特性有關(guān)[11]。

盡管TPS軟件系統(tǒng)從理論上解決了術(shù)中放射性粒子植入準(zhǔn)確性問題，但在實(shí)際治療中，卻難以植入到位，現(xiàn)已成為困擾醫(yī)師治療效果的難題。根據(jù)蒙特卡羅模擬法及線性疊加原理發(fā)現(xiàn)，粒子空間分布不合理會(huì)使患者實(shí)際接受的放射劑量低于治療計(jì)劃系統(tǒng)計(jì)算值，導(dǎo)致不能完全阻斷腫瘤細(xì)胞的增殖[12]。采用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)（computer aided design，CAD）、快速成形技術(shù)（rapid prototyping，RF）和3D打印技術(shù)制作的個(gè)體化導(dǎo)板可以準(zhǔn)確地還原術(shù)前設(shè)計(jì)的靶區(qū)劑量及粒子空間分布，通過精準(zhǔn)植入保證腫瘤治療有效劑量的實(shí)現(xiàn)。本研究中的17例患者，通過外放療聯(lián)合個(gè)體化導(dǎo)板輔助125I放射性粒子植入取得了良好的腫瘤局部控制率及近期療效，放射性粒子植入可對(duì)復(fù)發(fā)或瘤體體積較大的腫瘤可以進(jìn)行多次插植，且不良反應(yīng)輕微，而外放療則可以提高對(duì)腫瘤細(xì)胞頸部轉(zhuǎn)移的控制，故而兩者聯(lián)合后可能對(duì)HNSCC的治療形成增益。研究中發(fā)生的放射性黏膜炎及放射性皮炎均表現(xiàn)為1～2級(jí)，未出現(xiàn)3級(jí)以上影響患者生活質(zhì)量的急晚期放射性損傷，提示術(shù)前劑量設(shè)計(jì)較為合理。究其原因可能為：125I放射性粒子通過精確的個(gè)體化導(dǎo)板輔助進(jìn)行植入，使靶區(qū)接受處方劑量而危險(xiǎn)器官的平均照射劑量較小，且粒子植入術(shù)在全身情況允許情況下可在局麻下進(jìn)行，避免了術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生[13-14]。

綜上所述，外放療聯(lián)合個(gè)體化導(dǎo)板輔助125I放射性粒子植入治療無法手術(shù)的HNSCC具有良好的近期療效，且放射相關(guān)的不良反應(yīng)較輕微、發(fā)生率低，為晚期頭頸部惡性腫瘤的治療提供了一種新的治療方案。

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External beam radiation therapy combined with individual template assisted iodine125radioactive seed implant for head and neck squamous cell carcinoma

Wang Xing, Meng Jian, Li Zhiping, Zhuang Qianwei, Ge Liangyu.
Department of Stomatology, Xuzhou Central Hospital , Xuzhou 221009, China

Meng Jian, Email: mrocketj@126.com

Objective：This study aims to investigate the feasibility and side effects of external beam radiation therapy combined with individual template assisted iodine 125 radioactive seed implant in the treatment of advanced unresectable head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC).Methods:17 patients with histologically documented advanced HNSCC, who were unable to receive surgical treatment due to their physical condition, underwent external beam radiation therapy combined with individual template assisted iodine 125 radioactive seed implant.. All patients had conventional fractionated external radiotherapy with a total dose of 50 Gy, and the matched peripheral dose of iodine 125 seed was 80～120 Gy.Results:The outcome of the treatment was evaluated based on changes of tumor size and patients’ clinical symptoms. The overall responding rate among these patients was 82.4%（14/17）. One patient died of hemorrhage. Major side effects included soft tissue necrosis, local hemorrhage, radiation mucositis and dermatitis. No other acute complications or treatment related radiation damages were observed in the study. Conclusions: The scheme of external beam radiation therapy combined with individual template assisted iodine 125 radioactive seed implant is a relatively invasive, effective and safe regimen for advanced head and neck squamous cell carcinoma.

Head and neck squamous cell carcinoma； Brachytherapy； External beam radiation therapy； Iodine 125 radioactive seed implant； Individual template

2016-05-21）

（本文編輯：王劍鋒）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2016.03.002

江蘇省“六大人才高峰”D類項(xiàng)目（2012-WS-099）；徐州市醫(yī)學(xué)創(chuàng)新（技術(shù)攻關(guān)）領(lǐng)軍人才項(xiàng)目（XWCX201604）

221009 徐州, 徐州市中心醫(yī)院口腔科

孟箭, Email: mrocket@126.com

王興，孟箭，李志萍，等. 外放療聯(lián)合個(gè)體化導(dǎo)板輔助125I放射性粒子植入治療晚期頭頸部鱗癌[J/CD].中華介入放射學(xué)電子雜志，2016,4（3）：132-135.