多種胰島素治療方案的研究與進展

王夢婕 李雅嘉 朱夢妤 王 華 李強翔

(湖南省人民醫院 湖南師范大學第一附屬醫院，湖南 長沙 410016)

多種胰島素治療方案的研究與進展

王夢婕 李雅嘉1朱夢妤2王 華1李強翔

(湖南省人民醫院 湖南師范大學第一附屬醫院，湖南 長沙 410016)

胰島素；優缺點；個體化治療

國際糖尿病聯盟(IDF)最新調查數據顯示，2015年全世界糖尿病患者約有4.15億人，而我國糖尿病患者人數高達1.096億，排名世界第一，推測25年后，全世界糖尿病患者將達到6.42億，我國也將有1.51億糖尿病患者〔1〕。糖尿病的機制主要是胰島素抵抗及β細胞衰竭〔2，3〕。《中國2 型糖尿病防治指南(2013 版)》指出，通過多種降糖藥物共同治療且藥物劑量較大的情況下，糖化血紅蛋白(HbA1c)依舊在7%以上時應及時應用胰島素治療方案來控制血糖〔4〕。研究表明，糖尿病患者隨訪9年后僅有約25%對單藥治療的反應良好，而更多患者則需要胰島素治療〔5〕。目前，為了緩解糖尿病患者高血糖癥狀，尤其是口服藥物失效的糖尿病患者，胰島素治療方式有多種，如基礎胰島素治療、基礎胰島素聯合口服降糖藥治療、預混胰島素治療、胰島素多次皮下注射治療、持續皮下輸注胰島素強化治療等。但每種治療方案都有其各自的優缺點，本文就這些胰島素治療方案的優缺點進行綜述比較。

1 基礎胰島素治療

長效胰島素類似物主要有甘精和地特胰島素，兩者在臨床上均應用廣泛。甘精胰島素由賽諾菲-安萬特公司推出，是用甘氨酸取代人胰島素A鏈第21位的門冬氨酸，并將2個精氨酸連接在B鏈C尾端，這些結構的改變能降低藥物溶解度，讓其緩慢吸收〔6〕；地特胰島素由丹麥諾和諾德公司推出，是用DNA 技術，將一個14碳游離脂肪酸側鏈接在B鏈的第29位賴氨酸殘基上，并剪去第30位蘇氨酸，再經修飾后使其能與血漿白蛋白結合而延長發揮作用并延緩其吸收，但地特胰島素還具有另一延緩吸收的作用機制，它能與白蛋白可逆性結合，使其穩定持續地釋放〔7〕。在臨床應用方面，兩者有相同之處也有差異性：地特胰島素與甘精胰島素在降低HbA1c或空腹血糖的作用上相似，在用藥物劑量及藥物安全性方面也無明顯差異，但在降低個體內變異、減少低血糖不良反應及減輕體重方面，地特胰島素優于甘精胰島素，而在藥品經濟學及依從性方面，甘精胰島素有著更好的優勢〔8〕。基礎胰島素每天只需皮下注射一次，對于患者來說，有著很好的依從性，但是在血糖控制方面，尤其是餐后血糖的控制，往往需要聯合口服降糖藥物一起使用。

2 基礎胰島素+口服藥物

《成人2型糖尿病胰島素臨床應用中國專家共識》推薦采用胰島素聯用口服藥物的治療方式，以減少外源性胰島素用量〔9〕。根據口服藥物作用機制的不同，分為胰島素促泌劑(磺脲類和非磺脲類)、雙胍類、α-葡萄糖糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、腸促胰素類(DPP-4抑制劑和GLP-1受體激動劑)和鈉-葡萄糖共轉運蛋白(SGLT)-2抑制劑。

2.1基礎胰島素+傳統口服降糖藥 對于2型糖尿病患者來說，二甲雙胍是目前最理想的降糖藥物選擇，它已被各種糖尿病指南推薦用于治療2型糖尿病，而胰島素加用二甲雙胍的治療方案也已成為2型糖尿病患者的常用降糖方式。一項單用胰島素治療血糖控制不佳后加用二甲雙胍對比加用西格列汀的隨機對照實驗〔10〕顯示，在控制血糖方面兩者無明顯區別，但在血脂及體質量、體質指數(BMI)及不良反應上有較大差異，聯合二甲雙胍組中有30例出現體質量下降，發生比例為23.4%，較各自基線水平下降百分比為8%～10%，聯合西格列汀組中有38例出現體質量下降，發生率為30.0%，較各自基線水平下降1%～5%，可以看出聯合二甲雙胍組治療前后體質量、BMI有顯著性下降，在降低血脂方面，聯合二甲雙胍組也有著更好的優勢，但聯合西格列汀組胃腸道不良反應較聯合二甲雙胍組發生少。有研究〔11〕顯示，腎功能損害的患者服用二甲雙胍會導致藥物蓄積致乳酸酸中毒，當腎小球濾過率lt;30 ml·min-1·1.73 m-2時應立即停止服用。

一項周期3個月的隨機試驗〔12〕發現，甘精胰島素聯合格列美脲與甘精胰島素聯合吡格列酮對比，兩者在改善胰島素抵抗方面基本相似，都能有效降低空腹血糖、餐后血糖及糖化血紅蛋白，但聯合格列美脲組胰島素的用量更少、血糖達標所需的時間更短、BMI的增加更少、低血糖的發生率更小〔12〕。另一項關于胰島素促泌劑無效后使用甘精胰島素聯合格列美脲及羅格列酮治療糖尿病患者的研究〔13〕顯示，該方案能顯著降低血糖和HbA1c，而且β細胞功能也能得到恢復，其治療效果跟諾和靈30R替代治療效果相似。

有研究結果〔14〕表明，地特胰島素聯合瑞格列奈治療方案在幫助患者改善血糖的同時也能更好地恢復β細胞功能，較大程度的改善患者的血脂譜，患者低血糖發生率低且短時間內使用不導致體重增加。另外有研究〔15〕顯示，甘精胰島素聯合阿卡波糖治療2型糖尿病患者，在有效降低低血糖發生率的同時還能很好地增加患者胰島素的敏感性、減少胰島素的抵抗性，同時還可以改善糖尿病患者氧化系統與抗氧化系統的失衡狀態。還有一項研究〔16〕顯示，阿卡波糖聯合甘精胰島素可以降低初診老年糖尿病患者的全身炎癥狀態，并且能改善其血管功能及減少血管并發癥的發生。也有研究〔17〕認為對于口服降糖藥物無效的老年2型糖尿病患者來說，地特胰島素聯合阿卡波糖的治療方案能發揮兩者的協同作用，能明顯提高療效并幫助改善患者的腎功能。

2.2基礎胰島素+腸促胰素類 一項隨機對照試驗〔18〕發現，口服藥物治療血糖不達標的患者單用甘精胰島素治療HbA1c降低1.6%～2.0%、低血糖發生率為15.79%，而加用西格列汀治療的患者HbA1c降低2.5%～3.0%、血糖達標率為87%、低血糖發生率為4.76%。另一項歷時16 w的隨機對照試驗〔19〕發現，地特胰島素聯用西格列汀組血糖達標率較對照組聯用瑞格列奈高20%，血糖達標時間較對照組早2～3 d，BMI減少1～1.5 kg/m2，血脂及胰島β細胞功能均有改善，而對照組BMI及血脂有上升趨勢。有研究〔20〕認為，基礎胰島素聯用DPP-4抑制劑的治療效果并不比基礎胰島素聯用其他口服降糖藥物或預混胰島素30/70聯用DPP-4抑制劑的治療效果差且低血糖發生概率低，同時血糖控制平穩、體質量能得到有效控制、胰島素用量減少、胰島功能和胰島素抵抗指數、血壓、血脂也有所改善，并且未發現心、肝、腎功能損害的問題。但有報道〔21〕稱，西格列汀和維格列汀與血管緊張素轉換酶抑制劑聯用會增加血管性水腫風險。

一項納入了4 348例受試者的基礎胰島素與GLP-1類似物聯合應用的薈萃分析〔22〕顯示，GLP-1類似物單藥治療組與胰島素單藥治療組相比，HbA1c進一步下降0.1%，同時其體重平均下降5.66 kg，低血糖發生率亦明顯低于胰島素治療組。而GLP-1類似物與基礎胰島素聯合應用后與胰島素單藥治療的降糖療效比較，聯合治療組患者比胰島素單藥治療組的HbA1c進一步下降0.44%，聯合治療組平均體重下降約3.22 kg，低血糖不良反應的發生概率與胰島素單藥治療組無明顯區別。所以GLP-1類似物與基礎胰島素聯合應用后可以在降低血糖同時顯著減輕體重且不增加低血糖風險。

2.3基礎胰島素+SGLT-2 一項周期3～12個月的隨機對照試驗的隨機網絡薈萃分析〔23〕顯示，與安慰劑對比，每種口服降糖藥物都能不同程度的降低HbA1c，且對體重、血壓、低血糖和生殖道感染的影響不同，但均沒有增加泌尿道感染的風險。該項調查分析還發現SGLT-2抑制劑在降低糖化血紅蛋白的同時還具有減輕體重、降低血壓、減少低血糖發生的優點，但是卻有增加生殖道感染的風險。Wilding等〔24〕對達格列凈為期104 w的研究表明，對24 h注射胰島素的劑量大于30單位，加用或不加用口服降糖藥治療后，血糖仍舊欠佳的2型糖尿病患者聯用達格列凈后，在不增加低血糖發生率的同時，能達到血糖改善、體重減輕、胰島素劑量減少的目的。Neal等〔25〕一項周期為52 w的胰島素聯用坎格列凈加或不加用其他口服降糖藥的臨床研究也證實了這一觀點。

綜上，基礎胰島素聯合各種口服降糖藥物的治療方案均能有效地降低糖尿病患者的血糖、HbA1c水平，但在體質量、BMI、血脂、胰島素劑量、低血糖風險及不良反應方面具有差異。

3 預混胰島素

目前預混胰島素被絕大部分中國2型糖尿病患者作為胰島素治療的首選方案。預混胰島素作為混合型胰島素，其制劑中含有短效胰島素和中效胰島素兩種成分，不僅可以控制餐前血糖，也可以降低餐后血糖，可發揮餐前餐后血糖雙向控制的作用〔26〕。對于老年人，每日2次注射胰島素與多次胰島素注射相比，其依從性及臨床可操作性較好，且對肝腎功能無影響。一項Meta分析〔27〕顯示，預混胰島素在改善餐后血糖和降低體質量方面作用與甘精胰島素相當，但在低血糖發生率方面，甘精胰島素組低血糖不良反應的發生概率明顯小于預混胰島素組。多項臨床實驗也顯示預混胰島素治療方案在低血糖發生率方面較單用胰島素或基礎胰島素加用口服藥治療方案高。

4 皮下多次胰島素注射與胰島素泵持續輸注

相關調查結果顯示，胰島素泵治療是通過持續的皮下輸注胰島素來降低血糖，并根據患者的進食需求調整負荷量，因此這種治療方式基本符合正常人胰島素的分泌模式〔28〕。一項Meta分析〔29〕顯示，胰島素泵治療與皮下多次胰島素注射治療的方式一樣，都能良好的控制2型糖尿病患者的空腹血糖及餐后血糖，同時還可以減少胰島素抵抗，但是使用胰島素泵治療的患者血糖合格所用的時間相對較少，對比多次胰島素注射治療的患者，平均大概少2.74 d，所用胰島素的劑量也相對較少，大概少7.78單位，而且低血糖發生率也明顯低于多次胰島素注射組，約減少了69%。胰島素泵治療不僅能有效降低血糖，還能為患者減少或避免每日多次皮下注射所帶來的疼痛和不便，進而提高患者的生活質量，但是胰島素泵留置針頭的弊端也使患者的依從性降低。相關研究〔30〕也表明，與多次胰島素注射相比，采用胰島素泵的方式價格更昂貴，是多次胰島素注射治療的3.9倍。

5 結 語

總之，當多種口服降糖藥物失效時，應及時采用胰島素治療，不論是單用胰島素治療、胰島素聯合口服降糖藥治療、預混胰島素治療還是多次皮下注射胰島素或胰島素泵治療方案均能有效降低糖尿病患者血糖，且每種胰島素治療方案有其各自的特點，在臨床上需要根據糖尿病患者的具體情況(如經濟條件好的上班患者可以選擇甘精聯合西格列汀治療，體重超標的患者可以選擇甘精聯合二甲雙胍治療，肝腎功能不全的患者可以選擇預混胰島素治療，血糖較高的住院患者可以選擇胰島素泵強化治療等)，綜合臨床療效、安全性、健康經濟學等多方面因素，選擇合適的胰島素治療方案進行個體化治療。

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〔2017-02-13修回〕

(編輯 郭 菁)

R589.1

A

1005-9202(2017)22-5711-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.22.102

國家自然科學基金面上項目(81170823)；湖南省高層次衛生人才“225”工程培養項目資助；湖南省中醫藥管理局2015年重點項目(201533)；湖南省教育廳2016年項目(160546)；湖南省科技廳項目(2015JC3011，2015JC3018)；湖南省衛計委2015年計劃項目(B2015-70)；長沙市2017年科技計劃項目(長財企指〔2017〕53，kq1701054)

1 中南大學湘雅醫學院

2 湖南省兒童醫院麻醉科

李強翔(1970-)，男，博士后，主任醫師，碩士生導師，主要從事糖尿病研究。

王夢婕(1991-)，女，在讀碩士，主要從事糖尿病研究。