老年心臟瓣膜鈣化機制研究進展

陳洪葉 于俊民 張小波

(哈爾濱醫科大學附屬第四醫院老年病科，黑龍江 哈爾濱 150001)

老年心臟瓣膜鈣化機制研究進展

陳洪葉 于俊民 張小波

(哈爾濱醫科大學附屬第四醫院老年病科，黑龍江 哈爾濱 150001)

心臟瓣膜鈣化；脂代謝紊亂

心臟瓣膜鈣化(CVC)主要病理改變為黏液樣變性及脂質聚集、鈣鹽沉積，以異位鈣化和瓣膜纖維增厚為特點。CVC的發生隨年齡增長而增加，有文獻報道主動脈瓣鈣化(AVC)在西方國家整體人群中發病率達2.5%，75歲以上人群達13%，85歲以上人群高達48%〔1，2〕，已發現瓣膜鈣化是終末期腎病患者動脈粥樣硬化和動脈鈣化的標志〔3〕。有證據表明老年人暈厥、猝死的重要病因與CVC相關〔4〕，已證實瓣膜鈣化對早期診斷冠心病有預測價值，因此探討老年冠心病患者CVC相關機制尤為重要。

1 概 述

瓣膜鈣化以CVC發生最為常見，其次為二尖瓣環鈣化(MAC)。伴隨著增齡，心臟瓣膜發生的生理性退變、冠心病危險因素增多，均可引起瓣膜及血管內膜損傷、脂質沉積，最終心臟瓣膜增厚、鈣化及冠狀動脈斑塊形成。老年鈣化性心臟瓣膜病是不可逆退行性變，除與年齡相關，涉及機械壓力、內皮損傷、炎癥反應、脂質沉積、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的激活、骨化反應、鈣質沉積等〔5〕。有文獻報道主動脈瓣狹窄者出現癥狀后平均壽命為4年，出現暈厥為3年，發生心力衰竭平均僅2年〔6〕，主動脈瓣硬化可使心肌梗死的風險增加約50%〔7〕，瓣膜鈣化已成為心血管病病死率增加的獨立危險因素。

2 機 制

目前CVC發生機制并不清楚，有多因素參與、多種致病機制共同作用，包括細胞信號異常表達、腎素-血管緊張素系統激活、病理性血管生成等，同時涉及血脂沉積、糖蛋白丟失、鈣磷調節因子失衡。

2.1脂代謝紊亂 血脂(又稱脂質)由中性脂肪(甘油三酯和膽固醇)、類脂(磷脂、糖脂、固醇、類固醇)構成，其與載脂蛋白(Apo)結合穩定存在于血液循環中，Apo主要分為Apo AI、ApoB等。脂質進入瓣膜間質被氧化，具有高度的細胞毒性，作用于內皮細胞及瓣膜成纖維細胞，同時激活炎性細胞并啟動鈣化過程〔8〕。不同的血脂成分對血管及瓣膜鈣化影響不同，血脂紊亂不但是引起血管粥樣硬化病變的一個重要因素，同時與心臟瓣膜及血管鈣化的發生發展密切相關。Chui等〔9〕發現AVC并主動脈瓣狹窄的患者體內膽固醇濃度明顯高于心臟瓣膜無鈣化的患者，有研究表明低密度脂蛋白lt;130 mg/dl時，AVC程度顯著下降，推測降脂治療可能減少AVC、主動脈硬化的發生〔10〕。而另一項薈萃分析〔11〕結果指出，低密度脂蛋白膽固醇每降低1.0 mmol/L，主要血管、冠脈事件風險分別降低21%～23%。脂蛋白A是附加ApoA的低密度脂蛋白顆粒，同樣ApoAI也作為高密度脂蛋白膽固醇主要成分，可驅動膽固醇的逆向轉運，ApoB是低密度脂蛋白的主要Apo，Tavori等〔12〕研究結果顯示，ApoAI通過減少膽固醇沉積可預防動脈粥樣硬化的發生。因此CVC與動脈粥樣硬化有相似的病理改變，脂質代謝紊亂參與了心臟瓣膜及血管鈣化過程。

2.2蛋白代謝異常對CVC的影響 瓣膜異位鈣化以膠原蛋白和特殊的骨基質蛋白為基礎，蛋白水平的變化與瓣膜鈣化密切相關。老年瓣膜長期經受血流沖擊，瓣葉中糖蛋白與蛋白聚糖的丟失與營養不良也是鈣化形成的機制之一〔13〕。目前已知與CVC關系密切的糖蛋白主要有骨橋蛋白(OPN)、骨保護素(OPG)、胎球蛋白A及人骨唾液蛋白(hBSP)等。

OPN是一種調節生物鈣化蛋白質，能夠結合大量鈣離子，對于羥基磷灰石有較強的吸附能力。國外有學者認為OPN在鈣化斑塊處的高表達是防止鈣化進一步發展的一種保護性反應〔14〕，同時有文獻證實〔15〕OPN作為AVC礦化階段的一個生物標志物，是防止異位鈣化的一個關鍵因素。OPG廣泛存在于心臟組織中，有文獻報道血漿OPG水平隨冠狀動脈病變支數增加明顯升高〔16〕，而Weiss等〔17〕證實OPG信號軸可抑制高膽固醇血癥小鼠的AVC進程，保護瓣膜功能。胎球蛋白A為系統鈣化抑制物，動脈粥樣硬化的病理生理基礎為血管鈣化，Lee等〔18〕發現胎球蛋白A低水平是瓣膜鈣化的唯一的危險因素。有學者認為胎球蛋白A可抑制全身異位鈣化，具有轉化生長因子-βⅡ型受體同源結構，高表達和分泌可潛在下調轉化生長因子-β信號〔19〕，而轉化生長因子-β可促進瓣膜纖維化鈣化的發生〔20〕。hBSP為在人骨中分離出的骨唾液蛋白(BSP)，白傳明等〔21〕發現在風濕性CVC中hBSP高穩態表達。hBSP與羥基磷灰石(HA)結合成初始核心參與啟動礦化過程，有文獻報道BSP可抑制HA晶體生長，BSP可能在組織鈣化中表現為雙重調節作用〔22〕。

2.3鈣磷代謝紊亂在CVC發生發展中的作用 血清鈣、磷水平不僅與心血管疾病相關，亦與瓣膜鈣化機制關系密切。日照時間短、維生素D攝入不足、腎功能減低、性激素水平下降等均可引起甲狀旁腺激素繼發增高、敏感性增強，促使骨釋放鈣、磷增加，異位沉積在心臟瓣膜處致鈣化發生。有學者認為嚴重鈣磷代謝紊亂導致的高甲狀旁腺激素(PTH)血癥成為現階段瓣膜鈣化的獨立影響因素〔23〕，而張麗等〔24〕通過實驗說明PTH直接參與了瓣膜鈣化的形成。磷代謝異常可引起心臟血管的鈣化，有實驗〔25〕觀察到血磷水平每增加 1 mg/dl，近似于透析時間增加2.5年引起的冠脈鈣化危險。

3 藥物與CVC

目前認為，CVC類似于骨組織的鈣化過程，屬于異位鈣化，為主動調節的病理過程〔26〕，而以往則認為CVC是一種不可調控的退行性改變。腎素-血管緊張素系統在心瓣膜組織鈣化及纖維化方面起重要作用〔27〕。O′Brien等〔28〕研究發現在鈣化的主動脈瓣瓣膜病變處巨噬細胞表達血管緊張素轉化酶(ACE)，主動脈瓣鈣積聚增長顯著高于ACE抑制劑(ACEI)服藥者，表明ACEI可抑制瓣膜鈣化的進展。他汀類藥物通過降低血脂水平及炎癥標志物的表達，減慢主動脈瓣狹窄的進程〔29〕；華法林為雙香豆素類維生素K拮抗劑，Mccabe等〔30〕對慢性腎病小鼠研究發現，應用華法林后血管鈣化增加，給予維生素K1后能改善鈣化進程。對高膽固醇血癥大鼠的研究表明，吡格列酮可以通過減輕血脂在主動脈瓣上的沉積，防止AVC的發生〔31〕。骨化三醇為調節鈣磷代謝及骨重建藥物，有文獻報道〔32〕小劑量骨化三醇可通過抑制微炎癥反應，阻止血管鈣化的發生發展。中藥在發揮抗動脈粥樣硬化作用的同時，參與血管鈣化的調節過程。鈣化的血管、瓣膜上均發現羥基磷灰石礦物晶核，由OPN等骨相關蛋白形成〔33〕。于洪偉等〔34〕研究表明血脂康膠囊可降低慢性心力衰竭患者血清OPN水平。黃芪多糖為黃芪的有效成分，高劑量可使OPN水平顯著降低〔35〕，實驗結果顯示〔36〕補腎中藥合劑含藥血清能明顯上調成骨細胞OPN表達。

綜上，冠心病是老年鈣化性瓣膜病的觸發因素之一〔37〕，CVC和動脈粥樣硬化病變的病理變化相似，兩種疾病相互影響。有學者認為CVC者無論是否合并動脈粥樣硬化，其死亡率亦較無瓣膜鈣化者明顯升高〔38〕，瓣膜鈣化致瓣膜功能障礙，早期癥狀可不明顯，晚期常引起心臟形態、結構、功能等一系列變化〔39〕。CVC為多因素參與的病理過程，有文獻報道跨膜受體蛋白(Notch)1受體突變可加速瓣膜鈣化〔40〕，OPG/細胞核因子κB受體活化因子(RANK)配體(RANKL)/RANK系統，細胞外調節蛋白激酶(ERK)途徑，骨形態發生蛋白(BMP)、Notch、Wnt信號通路均參與了CVC的發生發展。

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〔2016-05-07修回〕

(編輯 苑云杰/王一涵)

R542.5

A

1005-9202(2017)22-5737-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.22.111

黑龍江省衛生廳科研項目(No.2012-704)

于俊民(1963-)，女，主任醫師，碩士生導師，主要從事老年心血管疾病診治研究。

陳洪葉(1987-)，女，在讀碩士，主要從事老年醫學研究。