幽門螺桿菌與胰腺癌關系的研究進展

郝月茗 孟祥偉

(吉林大學第一醫院胃腸內科，吉林 長春 130021)

幽門螺桿菌與胰腺癌關系的研究進展

郝月茗 孟祥偉

(吉林大學第一醫院胃腸內科，吉林 長春 130021)

幽門螺桿菌；胰腺癌

胰腺癌是致死性強的惡性腫瘤之一，預后極差，其發病率呈逐年增長趨勢。胰腺癌的發生發展與遺傳、吸煙、高脂飲食、慢性胰腺炎、亞硝酸化合物、消化性潰瘍等因素密切相關〔1〕。胰腺癌缺乏高度敏感而特異的檢測方法，早期癥狀不明顯，不容易被發現，從而不能被及時診治。近年來幽門螺桿菌(H.pylori)感染與胰腺癌發病相關性受到國內外學者廣泛關注，但是H.pylori與胰腺癌相關性研究得出結論各不相同。本文就H.pylori感染與胰腺癌關系的研究進展進行綜述。

1 H.pylori感染與胰腺癌

1.1H.pylori感染與胰腺癌有相關性 早在1998年，Raderer等〔2〕研究發現奧地利胰腺癌患者(92例)H.pylori陽性率是對照組(35例大腸癌患者和27例健康者)的2倍(OR=2.1，95%CI1.09～4.05)，并對其中20例胰腺癌組織和癌旁組織進行顯微鏡觀察，并沒有發現H.pylori感染胰腺的直接證據，這提示胰腺癌與H.pylori之間存在一定關聯，H.pylori可能是胰腺癌相關的一個潛在的致病因素。在芬蘭的29 133例男性煙民的前瞻性對列研究中發現，H.pylori血清抗體陽性的人群胰腺癌的患病風險增加(OR= 1.87，95%CI1.05～3.34)，而H.pylori的細胞毒素相關蛋白(CagA)陽性的感染者患胰腺癌的風險更高(OR=2.01，95%CI1.09～3.70)〔3〕。據此推測胃腸道內定植或者感染的H.pylori,尤其是CagA陽性的H.pylori菌株可增加胰腺癌的風險。竇逾常等〔4〕采用酶聯免疫吸附(ELISA)法檢測胰腺癌患者(85例)和健康對照者(136例)血清中的抗H.pylori-免疫球蛋白(Ig)G抗體，用Western印跡方法對抗H.pylori-IgG抗體陽性的血清進行抗CagA抗體及抗空泡毒素(VacA)抗體檢測，研究發現胰腺癌組的H.pylori感染率明顯高于健康對照組，胰腺癌患者中CagA+ VacA+ H.pylori 菌株感染率明顯高于CagA-VacA-H.pylori 菌株，說明不同H.pylori菌株感染與胰腺癌的發病風險不一，其中 CagA+ VacA+ H.pylori 菌株感染與胰腺癌的發病風險更為密切。朱喜成等〔5〕也得出類似結論，并分析得出在不同部位的胰腺癌之間H.pylori感染率未顯示出差異,提示H.pylori感染可能與胰腺癌發生的部位無關。

Risch等〔6〕選取美國康涅狄格州373例胰腺癌患者，并設立690例與之年齡、性別等匹配的健康人群做對照，通過ELISA法測定H.pylori血清學抗體和CagA，結果發現胰腺癌的風險增加與非O血型和CagA陰性但H.pylori血清抗體陽性感染相關(OR=1.37，95%CI1.02～1.83；OR=1.68，95%CI：1.07～2.66)，并發現胰腺癌風險和CagA陰性但H.pylori血清抗體陽性的相關性在非-O血型人群中比O型人群更為明顯(OR=2.78，95%CI1.49～5.20;OR=1.28，95%CI：0.62～2.64)，提示CagA陰性的H.pylori菌株感染是胰腺癌的危險因素，而ABO血型通過影響H.pylori的定植從而影響著胰腺癌患病風險。進一步深入研究推測可能是ABO基因型或者表型狀態影響了H.pylori的行為，從而影響了胃和胰腺的分泌功能，而這些最終導致飲食和吸煙相關的亞硝胺暴露，因此增加了胰腺癌的風險〔7〕。隨后Risch等〔8〕又對中國上海的761例具有代表性的胰腺癌患者和794例隨機選擇的對照受試者病例進行對照研究，用ELISA檢測胰腺癌患者血清H.pylori抗體及CagA抗體，結果發現與二者均為陰性的個體相比，CagA陽性并H.pylori血清學陽性可降低胰腺癌的風險(OR為0.68，95%CI：0.54～0.84)，而CagA陰性但H.pylori血清學陽性可增加胰腺癌的風險(OR為1.28，95%CI：0.76～2.13)。CagA陽性與吸煙、性別、年齡、身體質量指數之間無相互作用。據此推測H.Pylori對胰腺癌影響因菌株種類的不同而異，可以通過對定植的H.pylori 菌株的改造來降低胰腺癌的風險。

1.2H.pylori感染與胰腺癌無相關性 de Martel等〔9〕對參加Kaiser Permanente醫療保健計劃并且從1964～1969年參加多項健康檢查128 992例成人中，篩選出104例胰腺癌患者和262例對照者進行巢式病例對照研究，結果發現H.pylori陽性(OR=0.85,95%CI: 0.49～1.68)和CagA蛋白陽性(OR=0.96,95%CI:0.48～1.92)都與胰腺癌的發展無關。Lindkvist等〔10〕對瑞典馬爾默的33 346例居民進行了一項健康篩查，并對87例胰腺癌患者和263例健康者進行巢式病例對照研究發現H.pylori感染與胰腺癌沒有相關性(OR=1.25,95%CI:0.75～2.09)。Gawin等〔11〕將波蘭139例胰腺癌患者和177例對照者納入研究，顯示胰腺癌患者中H.pylori感染陽性率87.1%，而對照組中H.pylori感染陽性率82.5%，兩者無明顯差異(Pgt;0.05)，同時也對CagA蛋白陽性率進行了比較，發現二者無明顯差異(83.5% vs 84.9%,Pgt;0.05),提示H.pylori感染對胰腺癌發展并沒有作用。來自芬蘭的巢式病例對照研究，用血清學檢測H.pylori的15種特異性抗原的抗體，發現無論是H.pylori血清抗原還是抗原各種組合都和胰腺癌無相關性(OR=0.85,95%CI0.49～1.49)，提示H.pylori不是胰腺癌的危險因素〔12〕。

1.3H.pylori感染與胰腺癌的meta分析 Trikudanathan等〔13〕對利用MEDLINE 和EMBASE數據庫進行薈萃分析，涉及六項研究包含2 335例患者，發現H.pylori感染與胰腺癌之間有顯著關聯(OR1.38,95%CI:1.08～1.75;P=0.009)，而CagA陽性與胰腺癌之間無顯著關聯。Xiao 等〔14〕利用PubMed、EMBASE，Cochrane圖書館、CNKI等數據庫對H.pylori感染與胰腺癌進行薈萃分析結果：歐洲集團：OR1.56，95%CI：1.15～2.10；東亞集團：OR2.01，95%CI:1.33～3.02；北美洲組：OR1.17，95%CI0.87～1.58；說明H.pylori感染與胰腺癌有著重要但微弱的關聯，尤其在歐洲和東亞,但CagA陽性與胰腺癌風險無相關性。Wang等〔15〕根據Medicine和Pubmed數據庫之間的關聯，對H.pylori感染和胰腺癌相關性進行了Meta薈萃分析(2 049例患者和2 861例對照)，發現在東方人口中H.pylori血清學陽性并CagA蛋白陽性能降低胰腺癌的風險，而在西方國家，它們之間并沒有顯著地相關性。這些meta分析并沒對CagA陰性的H.pylori感染與胰腺癌的相關性作分析。

2 H.pylori感染導致胰腺癌發生的可能機制

Jesnowski等〔16〕采用巢式PCR 技術去檢測從胰腺癌患者收集的胰液和胰腺活檢組織檢測H.pylori，未檢測到H.pylori DNA，說明雖然H.pylori 感染與胰腺癌有一定的關聯，但H.pylori 可能并不是通過直接感染作用于胰腺組織而使胰腺發生癌變。Nilsson等〔17〕用螺桿菌種屬特異的PCR擴增、測序技術從石蠟包埋的胰腺癌組織中提取DNA，結果發現75%的胰腺癌組織有表達，推測H.pylori DNA在胰腺癌的發展中可能起到作用。Takayama等〔18〕發現H.pylori感染后會引起胰腺細胞血管內皮生長因子(VEGF)和白細胞介素(IL)-8分泌水平升高，核轉錄因子(NF)-κB、激活子蛋白(AP)-1和血清應答元素(SRE)的活性增強，用蛋白質印跡法檢出H.pylori感染的胰腺癌患者的癌細胞中存在CagA蛋白，說明H.pylori 感染亦有誘導胰腺細胞惡化的潛能，機制可能與H.pylori 感染引起胃癌機制類似，據此推測早期篩檢H.pylori感染的高危人群，有針對性地治療或者根除H.pylori，對降低胰腺癌的發病率具有重要意義。H.pylori感染促進胰腺癌進展的作用機制多考慮為一方面可能由于H.pylori 感染改變了上消化道病理生理學，導致胰腺對致癌物質的易感性增強，H.pylori感染可促進胃內致突變的N-亞硝酸化合物的合成，具有下游致癌作用；另一發面H.pylori感染會影響胃部的激素分泌。胃竇部H.pylori定植，會引起高胃泌素血癥，使得胃壁對胃泌素的敏感性增加，促使胃酸分泌過多，刺激胰腺分泌碳酸氫鹽和基礎胰液增加，從而誘導胰腺上皮細胞增生和導管細胞DNA合成增多〔1〕。H.pylori在胃竇部定植能使胃竇D細胞減少，引起生長抑素減少，而減少的生長抑素會刺激胰腺增殖〔19〕。此外,CagA陽性對胰腺癌的保護機制，可能是H.pylori通過降低食欲刺激〔20〕，從而減少肥胖率，降低胰腺癌的風險。

綜上，大都采用血清學方法測定H.pylori陽性率與CagA陽性率，從而進行與胰腺癌的相關性研究，其方法特異性差，但是直接從胰腺癌組織中找到有關H.pylori的證據相對比較困難。骨髓間充質干細胞(BMSCs)感染和胰腺癌之間的關系可能是復雜的，受遺傳易感性、免疫學、環境等多因素的影響。各研究樣本大小不一，采用的檢測方法精確性存在差異，一些其他相關影響因素調整不同，混雜因素不可測或者測量不準確等,都可能導致得出的結果存在矛盾之處。但整體來看這些研究數據，還是比較支持H.pylori在胰腺癌發展中起著一定作用。對于薈萃分析結果所呈現的東西方差異，一方面可能是由于地域、種族、生活條件使H.pylori對人體影響不同，另一方面可能是由于H.pylori菌株有遺傳多樣性，毒力特性亦不相同〔21〕。BMSCs對胰腺癌發生的確切機制尚不清楚，尚待充分解釋。不同菌種的BMSCs對胰腺癌的影響不同，這提示可能通過改造BMSCs去降低胰腺癌的風險，至于是否需要徹底根除BMSCs還需要大型的前瞻性研究去進一步證實。

1Risch HA.Etiology of pancreatic cancer,with a hypothesis concerning the role of N-nitroso compounds and excess gastric acidity〔J〕.J Nat Cancer Institute,2003;95(13):948-60.

2Raderer M,Wrba F,Kornek G,etal.Association between Helicobacter pylori infection and pancreatic cancer〔J〕.Oncology,1998;55(1):16-9.

3Stolzenberg-Solomon RZ,Blaser MJ,Limburg PJ,etal.Helicobacter pylori seropositivity as a risk factor for pancreatic cancer〔J〕.J Natl Cancer Inst,2001;93(12):937-41.

4竇逾常,王江濱.胰腺癌患者幽門螺桿菌感染的檢測及臨床意義〔J〕.吉林大學學報(醫學版),2008;34 (2):317-9.

5朱喜成,竇逾常.幽門螺桿菌感染與胰腺癌發生的相關性分析〔J〕.吉林醫學,2009;30 (23):2970-1.

6Risch HA,Yu H,Lu L,etal.ABO blood group,Helicobacter pylori seropositivity,and risk of pancreatic cancer:a case-control study〔J〕.J Natl Cancer Inst,2010;102(7):502-5.

7Risch HA.Pancreatic cancer:Helicobacter pylori colonization,N-nitrosamine exposures,and ABO blood group〔J〕.Mol Carcinog,2012;51(1):109-18.

8Risch HA,Lu L,Kidd MS,etal.Helicobacter pylori seropositivities and risk of pancreatic carcinoma〔J〕.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2014;23(1):172-8.

9de Martel C,Llosa AE,Friedman GD,etal.Helicobacter pylori infection and development of pancreatic cancer〔J〕.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2008;17(5):1188-94.

10Lindkvist B,Johansen D,Borgstr?m A,etal.A prospective study of Helicobacter pylori in relation to the risk for pancreatic cancer〔J〕.BMC Cancer,2008;8:321.

11Gawin A,Wex T,Lawniczak M,etal.Helicobacter pylori infection in pancreatic cancer〔J〕.Pol Merkur Lekarski,2012;32(188):103-7.

12Yu G,Murphy G,Michel A,etal.Seropositivity to Helicobacter pylori and risk of pancreatic cancer〔J〕.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2013;22(12):2416-9.

13Trikudanathan G,Philip A,Dasanu CA,etal.Association between Helicobacter pylori infection and pancreatic cancer.A cumulative meta-analysis〔J〕.JOP,2011;12(1):26-31.

14Xiao M,Wang Y,Gao Y.Association between Helicobacter pylori infection and pancreatic cancer development:a meta-analysis〔J〕.PLoS One,2013;8(9):e75559.

15Wang Y,Zhang FC,Wang YJ.Helicobacter pylori and pancreatic cancer risk:a meta-analysis based on 2,049 cases and 2,861 controls〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev,2014;15(11):4449-54.

16Jesnowski R,Isaksson B,M?hrcke C,etal.Helicobacter pylori in autoimmune pancreatitis and pancreatic carcinoma〔J〕.Pancreatology,2010;10(4):462-6.

17Nilsson HO，Stenram U，Ihse I，etal.Helicobacter species ribosomal DNA in the pancreas，stomach and duodenum of pancreatic cancer patients〔J〕.World J Gastreenterol，2006;12(19):3038-43.

18Takayama S,Takahashi H,Matsuo Y,etal.Effects of Helicobacter pylori infection on human pancreatic cancer cell line〔J〕.Hepatogastroenterology,2007;54(80):2387-91.

19Nilsson HD,Stenram U,Ihse I.Helicobacter species ribosomal DNA in the pancreas,stomach and duodenum of pancreatic cancer patients〔J〕.World J Gastroenterol,2006;12 (19):3038-43.

20Wren AM,Bloom SR.Gut hormones and appetite control〔J〕.Gastroenterology,2007;132(6)：2116-30.

21Wroblewski LE,Peek RM,Wilson KT.Helicobacter pylori and gastric cancer:factors that modulate disease risk〔J〕.Clin Microbiol Rev,2010;23(4):713-39.

〔2016-07-17修回〕

(編輯 袁左鳴)

R735.9

A

1005-9202(2017)22-5740-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.22.112

孟祥偉(1961-)，男，主任醫師，主要從事胃腸道疾病及肝病診療臨床研究。

郝月茗(1991-)，女，碩士，主要從事消化系統疾病研究。