熱毒寧注射液臨床聯用及藥物相互作用的研究進展Δ

康丹瑜，耿 婷，丁 崗，李艷靜，黃文哲，蕭 偉，王振中，馬世平（.江蘇康緣藥業股份有限公司，江蘇連云港 22200；2.中國藥科大學中藥學院，南京 20009）

·綜述講座·

熱毒寧注射液臨床聯用及藥物相互作用的研究進展Δ

康丹瑜1，2＊，耿 婷1，丁 崗1，李艷靜1，黃文哲1，蕭 偉1，王振中1，馬世平2#（1.江蘇康緣藥業股份有限公司，江蘇連云港 222001；2.中國藥科大學中藥學院，南京 210009）

目的：了解熱毒寧注射液的臨床聯用情況及藥物相互作用的研究進展。方法：查閱近年來國內外相關文獻，就熱毒寧注射液臨床聯用及藥物相互作用的研究進行歸納和總結。結果與結論：熱毒寧注射液常與青霉素類、頭孢霉素類、大環內酯類、林可霉素類和喹諾酮類等藥物聯用，多用于治療社區獲得性肺炎、急性肺炎、支原體肺炎和小兒支氣管炎等疾病，聯用時需用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液沖洗輸液管。熱毒寧注射液及其有效成分（有機酸類、環烯醚萜類和黃酮類）對不同的細胞色素P450酶具有不同程度的抑制或誘導作用，故熱毒寧注射液與經相關酶代謝的藥物聯用時需考慮其給藥劑量的調整，充分考慮可能出現的藥物相互作用或潛在風險，以避免引起不良反應。

熱毒寧注射液；聯合用藥；藥物相互作用；細胞色素P450

熱毒寧注射液是在經驗方的基礎上開發研制的純中藥制劑，由青蒿、金銀花、梔子經現代工藝技術分離、提取、純化、精制而成，具有清熱、疏風和解毒等功效[1-2]，臨床多用于治療上呼吸道感染所致的高熱、微惡風寒、頭身痛、咳嗽和痰黃等證[3]。近年來，藥學工作者不僅圍繞熱毒寧注射液的藥效成分、藥理作用和臨床應用開展研究，還從安全用藥角度對其臨床聯用、配伍禁忌和不良反應等進行了探索。筆者查閱近年來國內外相關文獻，對熱毒寧注射液臨床聯用情況及藥物相互作用的研究進行歸納和總結，以期為其臨床應用提供參考。

1 熱毒寧注射液的臨床聯用

熱毒寧注射液處方由青蒿、金銀花、梔子3味中藥材組成，均性寒，青蒿具有抗菌、抗病毒和殺蟲等功效，金銀花和梔子則具有抑菌、抗病毒、解熱、抗炎和保肝等功效，3味藥材藥效有協同作用，故熱毒寧注射液具有明顯的抗菌和抗病毒功效[4-6]。熱毒寧注射液臨床使用常與抗菌藥物和抗病毒藥物等聯用，可提高療效、縮短病程。此外，熱毒寧注射液還與糖皮質激素、腎上腺素、注射用鹽酸氨溴索等藥物聯用，用于治療嬰幼兒喘憋性肺炎、小兒毛細支氣管炎等疾病[7-8]。

1.1 與抗菌藥物聯用

熱毒寧注射液與抗菌藥物聯用頻率較高，其中主要包括青霉素類、頭孢霉素類、大環內酯類、林可霉素類和喹諾酮類等藥物，多用于治療社區獲得性肺炎、急性肺炎、支原體肺炎和小兒支氣管炎等疾病。

1.1.1 青霉素類藥物 甘玉鳳[9]的研究比較了給予扁桃體周圍炎患者注射用青霉素單用和聯用熱毒寧注射液的療效，結果顯示聯用組患者總有效率（94.00%）明顯高于單藥組（78.67%），且聯用組患者退熱、膿點消失、白細胞下降和住院時間均明顯短于對照組。范勇等[10]的研究比較了給予支氣管肺炎患兒阿莫西林克拉維酸鉀片單用和聯用熱毒寧注射液的療效，結果顯示聯用組患兒總有效率（96.00%）明顯高于對照組（86.00%）。此外，熱毒寧注射液與注射用派拉西林鈉聯用治療細菌性社區獲得性肺炎療效顯著，且可有效縮短療程[11]。

1.1.2 頭孢霉素類藥物 熱毒寧注射液聯合頭孢曲松鈉[12]、頭孢唑肟[13]治療急性重癥肺炎效果顯著。劉疆豪等[12]的研究顯示，熱毒寧注射液+注射用頭孢曲松鈉組患者咳嗽咳痰緩解、退熱和住院時間分別為（5.23± 2.14）、（3.45±1.36）、（9.34±1.22）d，明顯短于單用注射用頭孢曲松鈉組[（6.89±2.54）、（5.78±1.67）、（13.16± 1.67）d]。鄧學靈[14]的研究評估了注射用頭孢替唑鈉單用和聯用熱毒寧注射液治療兒童急性支氣管炎的療效，結果顯示聯用組患者退熱時間[（12.18±8.65）h]明顯短于單藥組[（20.34±10.23）h]。

1.1.3 大環內酯類藥物 陸惠蘭[15]的研究比較了給予小兒支原體肺炎患兒阿奇霉素注射液單用和聯用熱毒寧注射液的療效，結果顯示聯用組患者總有效率（95.0%）明顯高于單藥組（86.0%），患者退熱、咳嗽消失、啰音消失和X線顯示肺部陰影消失時間均明顯短于單藥組，且聯用組患者的住院時間[（9.23±2.83）d]明顯短于單藥組[（12.05±4.10）d]。

1.1.4 林可霉素類藥物 皮丹[16]的研究考察了注射用克林霉素單用和聯用熱毒寧注射液治療小兒急性支氣管肺炎患兒的療效與安全性，結果顯示聯用組患兒的退熱、止咳止瀉時間較單藥組縮短約2 d，聯用組患兒的總有效率（95.0%）明顯高于單藥組（75.0%），且治療過程未見明顯的藥品不良反應發生。

1.1.5 喹諾酮類藥物 熱毒寧注射液聯用喹諾酮類藥物（如鹽酸左氧氟沙星、鹽酸洛美沙星、莫西沙星等）可用于治療社區獲得性肺炎、尿路感染、成人肺炎支原體肺炎等疾病，且聯用療效明顯優于單用喹諾酮類藥物，可明顯改善患者的不適癥狀，降低藥品不良反應的發生率[17-18]。

1.2 與抗病毒藥物聯用

熱毒寧注射液常與干擾素類和核苷類抗病毒藥物聯用治療咽峽炎、皰疹和小兒手足口病等，療效顯著，且安全性高。

1.2.1 干擾素類藥物 熱毒寧注射液聯用干擾素（霧化吸入）可治療小兒病毒性咽炎，聯合干擾素（灌腸）可治療小兒秋季腹瀉，聯合α-干擾素（壓縮霧化）可治療皰疹性咽峽炎，聯合干擾素（肌內注射）可治療小兒病毒性肺炎、小兒輪狀病毒性腸炎和小兒手足口病等疾病，且相比于單用干擾素類藥物的治療方案，聯用方案可提高療效、縮短病程[19-21]。

1.2.2 核苷類藥物 萬春喜[22]的研究證實，熱毒寧注射液聯用阿昔洛韋可治療小兒水痘、帶狀皰疹，聯用組患兒皰疹、疼痛緩解并結痂時間[（12.00±2.97）d]明顯短于單用阿昔洛韋組[17.96±4.06）d]。萬琦等[23]的研究比較了給予傳染性單核細胞增多癥患兒更昔洛韋單用和聯用熱毒寧注射液的療效，聯用組患兒的總有效率（93.48%）明顯優于對照組（77.78%）。此外，熱毒寧注射液還可與磷酸阿糖腺苷聯用治療小兒皰疹性口腔炎，聯用的有效率達95.35%，明顯優于單用磷酸阿糖腺苷（73.26%）[24]。

1.2.3 其他抗病毒藥物 熱毒寧注射液還可聯合利巴韋林用于治療小兒皰疹性咽炎，可提高臨床療效，有效縮短患兒病程[25]。

2 熱毒寧注射液的藥物相互作用

熱毒寧注射液的藥品不良反應中發生在皮膚及其附件的約占70%，全身性不良反應約占10%，神經系統、呼吸系統和消化系統等不良反應約占20%[26-28]。李繼友等[29]的研究納入熱毒寧注射液致不良反應病例1 098例，就其性別、年齡、適應證、給藥劑量和聯合用藥等因素對熱毒寧注射液使用風險的影響進行評估，結果顯示聯合用藥致藥物相互作用可能是其主要的風險因素。

2.1 基于體外配伍的藥物相互作用

目前，國內有關熱毒寧注射液的藥品不良反應報道中聯合用藥占29%左右[29]。任亮等[30]的研究考察了熱毒寧注射液的穩定性及與頭孢菌素類藥物的相互作用，結果顯示熱毒寧注射液分別與5%葡萄糖注射液（GS）、0.9%氯化鈉注射液（NS）配伍后pH值和梔子苷含量均無明顯差異，而與頭孢唑林、頭孢呋辛、頭孢曲松和頭孢哌酮配伍后均可見不同程度的外觀變化，可見熱毒寧注射液與頭孢菌素類藥物存在一定的配伍禁忌。段廣瑾等[31]的研究探討了熱毒寧注射液與左氧氟沙星、加替沙星、鹽酸莫西沙星的配伍穩定性，結果顯示熱毒寧注射液與這3種喹諾酮藥物均存在配伍禁忌。此外，熱毒寧注射液與阿昔洛韋、氨溴索和甲硝唑等藥物配伍時可見不同程度的微粒生成物，存在配伍禁忌[32]。因此，熱毒寧注射液的臨床使用，建議單獨將其溶于稀釋液中靜脈滴注，在與其他藥物聯用時則需用5%GS或NS沖洗輸液管。

2.2 基于肝藥酶的代謝性藥物相互作用

熱毒寧與其他藥物聯用時可能會產生代謝性藥物相互作用，主要由細胞色素P450（CYP）酶的抑制和誘導作用產生，其中誘導作用會加速目標藥物代謝，使藥理活性降低；而抑制作用則導致酶活性下降，使藥物代謝減慢并在體內蓄積，從而可能發生嚴重的不良反應[33]。

目前已知的熱毒寧注射液的化學成分主要分為有機酸類（綠原酸、新綠原酸、隱綠原酸、異綠原酸、咖啡酸、阿魏酸和齊墩果酸等）、環烯醚萜類（梔子苷、京尼平、京尼平苷、山梔子苷和斷氧化馬錢子苷等）、黃酮類（槲皮素、木犀草素和蘆丁等）和香豆素類等[34-36]。其中，某些成分對相應的CYP亞型有不同程度的影響，在聯用其他藥物時應考慮給藥劑量等的調整。

2.2.1 有機酸類成分與CYP酶 熱毒寧注射液中的綠原酸成分主要來源于金銀花，是熱毒寧注射液主要的活性成分之一[37]，具有較廣泛的抗菌、抗病毒功效。研究發現，綠原酸對 CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1[38]和CYP2D6[39]等酶活性幾乎無抑制作用，高濃度的綠原酸對CYP1A2、CYP2B1[40]具有輕微的抑制作用，但均不足以引起藥物的相互作用。另有研究表明，綠原酸對CYP3A4具有不可逆性的抑制作用[41]。此外，綠原酸還對CYP1A1、CYP3A1表現出誘導作用，其中CYP3A1 mRNA的表達隨綠原酸濃度的增加和作用時間延長而呈上升趨勢[42]。齊墩果酸屬于肝病輔助藥物，具有明顯的降低丙氨酸轉氨酶和退黃效果。湯浩等[42]的研究表明，高、中、低3種質量濃度的齊墩果酸均能誘導CYP1A1和CYP3A4 mRNA的表達。Kim KA等[43]的研究發現，齊墩果酸與CYP1A2的底物非那西丁、CYP3A4的底物咪達唑侖均具有競爭性的抑制作用。咖啡酸具有良好抗菌、抗病毒作用，是熱毒寧注射液的主要活性成分之一。Rastogi H等[44]的研究發現，咖啡酸是CYP2D6強有力的競爭性抑制劑，但對CYP2C9和CYP3A4酶活性則幾乎無抑制作用。

2.2.2 環烯醚萜類成分與CYP酶 Gao LN等[45]的體外研究發現，京尼平可抑制CYP2C19和CYP3A4的活性，對CYP2D6則表現出誘導作用，此類作用在相應代謝酶的mRNA、蛋白質表達和酶活性上均可體現。京尼平苷是梔子的主要藥效成分之一，京尼平苷可抑制CYP3A4的活性，但幾乎不會抑制CYP1A1和CYP2E1活性[46]。梔子苷是熱毒寧注射液中的主要活性成分和質控成分，具有較好的鎮痛、抗炎、抗病毒的功效，對人肝微粒體CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4等亞型的酶活性均無明顯的抑制作用，熱毒寧注射液正常劑量（20 mL/d）下的梔子苷并不會引起體內藥物相互作用[47]。

2.2.3 黃酮類成分與CYP酶 熱毒寧注射液中還含有微量的黃酮類成分，包括槲皮素、蘆丁和異鼠李素等。黃酮類成分對不同的CYP亞型表現出不同的作用。槲皮素對CYP2C8、CYP2C19、CYP3A4、CYP2D6和CYP3A2等亞型的酶活性均具有一定的抑制作用[44]，且可誘導CYP1A2、CYP2E1的基因和蛋白的表達[48]；蘆丁對CYP3A4亞型的酶活性具有不可逆性抑制作用[41]，而對CYP1A2和CYP2C11亞型的酶活性具有誘導作用[48]；異鼠李素則對CYP3A4 mRNA的表達呈現劑量依賴性誘導作用，但對CYP3A4酶活性并無影響[49]。

2.2.4 熱毒寧注射液與CYP酶 Geng T等[50]的研究考察了熱毒寧注射液對大鼠CYP酶的影響，結果顯示熱毒寧注射液對大鼠體內CYP2C11、CYP2D1和CYP3A1/2的酶活性具有抑制作用，且在低、中劑量下即可誘導CYP1A2的酶活性，高劑量下則抑制CYP1A2的酶活性。張云燕等[51]的研究顯示，熱毒寧注射液對CYP3A1的酶活性和mRNA表達水平均具有顯著的誘導作用，而對CYP2B1、CYP2C12、CYP2C13和CYP2D2亞型的酶活性均具有抑制作用。司海紅等[52]的研究表明，熱毒寧注射液對大鼠CYP1A2、CYP2C9和CYP2C19有一定的誘導作用，對CYP3A1/2和CYP2D6則無明顯作用。

可見，熱毒寧注射液及其相關成分對不同的CYP酶亞型具有誘導或抑制作用，故熱毒寧注射液與經相關酶代謝的藥物聯用時需考慮其給藥劑量的調整，充分考慮可能出現的藥物相互作用或潛在風險，以避免引起不良反應。

3 結語

目前，中藥注射劑的安全性問題主要集中在藥品質量和體外配伍，對中藥注射劑與其他藥物聯用產生體內代謝性藥物相互作用的研究相對較少。我國上市的中藥注射劑藥品說明書中較少標注代謝性藥物相互作用。熱毒寧注射液作為一種治療上呼吸道感染的純中藥注射劑，在臨床上常與抗菌藥物、抗病毒藥物等聯用，聯用時需用5%GS或NS沖洗輸液管。熱毒寧注射液及其有效成分（有機酸類、環烯醚萜類和黃酮類）對不同的CYP酶具有不同程度的抑制或誘導作用，故熱毒寧注射液與經相關酶代謝的藥物聯用時需考慮其給藥劑量的調整。有關熱毒寧注射液的藥物相互作用研究多以大鼠作為研究模型，其研究結果僅能為指導臨床用藥提供一定的數據支持，并不能作為指導臨床用藥的直接依據，有待更深入的臨床研究加以驗證。

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R969.3

A

1001-0408（2017）02-0276-04

2016-03-14

2016-11-16）

（編輯：陶婷婷）

“重大新藥創制”科技重大專項“十二五”第三批課題（No.2013ZX09402203）

＊碩士研究生。研究方向：中藥學。電話：025-86185232。E-mail：cpudanyukang@163.com

#通信作者：教授，博士生導師，碩士。研究方向：中藥藥理學。電話：025-86185232。E-mail：spma@cpu.edu.cn

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.02.37