炎癥和氧化應激在糖尿病腎病中的作用

陳小永 宋軍營 王自闖

(河南中醫學院第二臨床醫學院，河南 鄭州 450002)

炎癥和氧化應激在糖尿病腎病中的作用

陳小永 宋軍營1王自闖

(河南中醫學院第二臨床醫學院，河南 鄭州 450002)

糖尿病腎病；炎癥；氧化應激

糖尿病腎病(DN)是普遍存在的導致終末期腎衰竭的主要原因，與心血管疾病關系密切，這也是糖尿病的致死率增加的原因之一。其主要的病理生理學相關因素包括糖代謝紊亂、血流動力學異常、氧化應激(OS)、細胞因子參與及遺傳因素、腎素-血管緊張肽的激活等。研究〔1,2〕認為OS和炎癥在DN的發病機制中起關鍵的作用。兩者的相互作用，共同促進DN發生發展，因此，抗氧化和抗感染反應也成為DN治療的新靶點。本文對炎癥和OS在DN發生發展與治療中作用進行綜述。

1 DN與炎癥

研究〔3,4〕數據表明免疫系統激活和炎癥在DN的發病機制中起著關鍵作用。許多炎癥相關因子如細胞黏附因子(ICAM)、生長因子、趨化因子和促炎因子在DN患者的腎臟組織中呈高表達〔5,6〕。此外，在DN患者的血液和尿中也檢測到呈正相關的細胞因子和ICAM的表達。

1型糖尿病主要是由于細胞介導的胰島細胞損傷導致胰島素分泌不足造成的。DN的發生與血漿中C反應蛋白(CRP)和炎癥細胞因子如血管細胞黏附分子(VCAM)-1和白細胞介素(IL)-1β的增加有密切關系。炎癥持續增加的后期繼發成2型糖尿病。一些研究〔7,8〕報道：2型糖尿病、胰島素抵抗和CD8+T細胞在肥胖脂肪組織中被激活。

免疫細胞如巨噬細胞和T淋巴細胞參與了DN前期的腎功能損傷〔9〕。在DN每個時期都有一些具有活性的分子演化為炎性細胞，如參與了DN的炎癥應答反應趨化因子——單核趨化因子(MCP)-1在動脈粥樣硬化早期中起作用。MCP-1能夠促進巨噬細胞中單核細胞的轉化，后者還能夠產生不同的細胞因子，如IL-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α。有研究表明高血糖能夠影響胰島素分泌IL-6，反之，則抑制胰島素分泌；DN患者的IL-6、IL-12和CRP表達水平升高〔10〕。細胞因子是生理作用廣泛、多功能的分子。他們能夠聯合作用放大功能效應誘導其他細胞因子的合成或表達。首次發現細胞因子參與DN發病過程是伴隨炎癥作用的。炎癥性細胞因子在DN發病中起著重要作用，而且也參與了糖尿病微血管并發癥的發病過程。ILs在不同組織中由多種細胞產生的一群細胞因子，根據它們的生理作用劃分為抗炎因子和促炎因子〔9〕。其中IL-1、IL-6和 IL-18在DN患者中表達增加，作為促炎因子改變細胞通透性、增強細胞外基質、促進其他炎性細胞因子的產生并上調ICAM-1，從而參與DN的發病過程。TNF-α在腎細胞中的有直接細胞毒性效應，其可以對DN發病過程中起決定因素的因子如第二信使、轉錄因子(TF)、生長因子、ICAM和細胞因子的表達或合成等具有激活作用。TNF-α不僅能夠改變血小球的血流動力學，促進血管內皮通透性的增加；而且可以通過炎性細胞的浸潤、新形成的細胞外基質、活性氧(ROS)和血流阻礙的產生明確TNF-α在腎臟結構中的作用。轉化生長因子(TGF)-β1是TGF-β1超家族中的一員，作為TF與通過促進腎纖維化引起腎損傷的發生密切相關，參與了腎炎性和纖維化的發展過程〔11～13〕。還有一些TF〔如上游刺激因子(USF)1和 USF2〕和同源分子(如Smad3、Smad4和Smad7等)通過參與代謝或環境刺激及與TGF-β1的相互調節在DN的發病過程中起作用。在KK小鼠中，Smad7表達的增高和TGF-β表達的降低，充分證明了TGF-β/Smad7信號通路在DN的發生發展中起著重要作用〔14〕。此外，VCAM-1和ICAM-1參與了白細胞黏附血管壁及滲入內膜的作用，一旦成功，白細胞就分泌蛋白水解酶引起組織和器官的損傷或分化成泡沫細胞，最終導致動脈粥樣硬化的發生〔15〕。脂聯素和抵抗素由脂肪細胞分泌的一種激素，能夠調節胰島素作用，低脂聯素血癥和高抵抗素癥與炎癥有關。在小鼠中低脂聯素是蛋白尿發生的重要危險因素，而人類中抵抗素主要由單核-巨噬細胞產生。高抵抗素能夠促進黏附分子的表達并參與導致蛋白尿和腎損傷的過程。

Toll樣受體(TLR)通過識別受體負責初始炎癥及免疫反應。最新證據〔16〕表明TLR2和TLR4通過調節參與各種腎臟疾病的發病機制參與DN持續性炎癥。而且，TLR2和TLR4通過激活核因子(NF)-κB促使促炎因子和細胞因子的合成和分泌。最新研究發現核苷酸結構域樣受體(NALP)3炎性復合體參與了DN中足細胞和腎小球損傷；硫氧還蛋白結合蛋白(TBP)-2參與了DN的足細胞中NALP3炎性復合體的形成和激活〔17〕。作為OS因子和促炎性因子TBP-2也可能是DN OS的一個主要因素或將可能成為治療靶點。因此，炎癥在DN的發病機制中起著重要作用，主要表現為參與細胞因子的產生、炎性細胞滲入腎臟、促炎因子的產生及阻止損傷。

2 DN與OS

OS是機體內高活性分子如ROS和活性氮(RNS)產生過多或消除減少，從而使氧化系統和抗氧化系統之間的平衡失調而導致組織損傷。研究〔18〕表明ROS是與凋亡、增殖、損傷和炎癥有關的信號通路的第二信使，其在1型和2型糖尿病及糖尿病并發癥中起著重要作用，在DN患者的血清和尿中能夠檢測到ROS的增加〔18〕。就像引起蛋白質和DNA損傷導致細胞功能紊亂一樣，OS導致脂質過氧化。而脂質過氧化能夠引起8-異前列素-F2a，4-羥基壬烯醛的產生。8-羥基-2-脫氧鳥苷，8-異前列素-F2a，4-羥基壬烯醛等是檢測OS的金指標。某些DN患者的血清和尿中能夠檢測到8-羥基-2-脫氧鳥苷，8-異前列素-F2a，4-羥基壬烯醛的增加〔19,20〕。因此，OS在DN發病機制及發展過程中起著關鍵的作用。研究〔21,22〕發現高血糖能夠促使一些信號通路參與DN及其并發癥的發病過程，如腎素血管緊張素系統的激活、終末糖基化產物的形成、多元醇通路激活、醇醛還原酶激活、蛋白激酶(PK)C通路激活、細胞因子增加(胰島素生長因子和轉化生子因子)和OS通路等。糖尿病和胰島素抵抗發揮的核心作用是產生OS，并激活葡糖醛糖還原酶和多元醇通路，以降低還原型輔酶Ⅱ(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸)/輔酶Ⅱ(尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)(NADPH/NADPH+)比率，而且通過從頭合成甘油二酯增加細胞內葡糖糖的含量激活PKC通路〔23〕。腎小球中PKC的激活與系膜擴張、基底膜增厚、血管內皮功能障礙、平滑肌細胞收縮、細胞因子和 TGF-β的激活有關〔24〕。PKC通過線粒體NAPH氧化酶誘導OS。ROS能夠引起內皮功能障礙、炎癥和凋亡〔25〕。高血糖能夠引起腎小球系膜和腎小管內皮ROS增多，高血糖引起近端小管細胞線粒體超氧化物增多。DN患者的OS水平也是增高的，OS通過NADPH氧化酶和血管內皮生長因子通路在DN的發展中起決定性作用。OS是許多與DN發病機制相關的分子機制的共同產物，這之間是個復雜的相互關系：OS激活其他致病途徑，其他途徑通過OS受到損傷或直接導致OS損傷，因此，抑制OS成為多治療協同效應的焦點〔26〕。基于OS在糖尿病早期及后期發展過程中起著重要作用，把抗氧化治療作為糖尿病及DN的重要治療策略。嚙齒動物實驗結果〔27〕表明抗氧化治療能夠改善或者抑制DN發生。研究〔28，29〕報道具有抗氧化功能的中草藥提取物能夠抑制腎小球肥大；具有抗氧化作用的維生素C或者維生素C與維生素E合用能夠降低尿微白蛋白和腎小球肥大。轉錄因子NF-E2相關因子(Nrf)2是細胞解毒應答和氧化還原狀態的調節子。在腎臟和腎細胞中發現上調的Nrf2和其下游抗氧化分子應答高血糖。輔酶Q也能夠改善糖尿病小鼠的腎小球硬化癥。不論在動物實驗還是DN患者體內，標志性的OS基因升高，表明OS在腎病綜合征的起始及發展過程中起著關鍵的或者說是核心作用。此外，流行病學研究證明了長期腎病與炎癥和OS有相關性，抗氧化與抗炎癥藥物的聯合使用治療更能達到滿意的結果。

3 問題與展望

目前，抗氧化治療措施在動物實驗防治DN中取得一定效果，但在臨床防治DN 的實踐中并未取得理想的效果。主要存在的原因：第一，經典的抗氧化治療藥物不能很好滲透細胞器如線粒體，也不能完全使氧自由基消除；第二，抗氧化治療藥物消除氧自由基是一對一的發揮作用，而糖代謝引起的過量過氧化物是一個持續的過程，因此抗氧化治療藥物并不能消除整個OS反應鏈，而且其中間分子可能發揮了分叉信使作用；第三，抗氧化治療藥物并不能消除已經被氧自由基損傷或修飾的某些分子，它們仍然能夠推動致病機制等。理論上，要很好地抑制DN 的發生，除了要徹底根除糖尿病等相關疾病基礎(目前很難)外，還應尋找出控制OS反應鏈的關鍵環節，對其進行調控，才能扼住開關，達到防治DN 的最佳效果。

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R587.2

A

1005-9202(2017)24-6254-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.24.108

國家自然科學基金聯合培養項目(No. U1504829)；河南省科技廳科技攻關項目(No.132102310158)

1 河南中醫學院中醫藥免疫學實驗室

王自闖(1980-)，女，講師，碩士，主要從事腫瘤分子病理學研究。

陳小永(1978-)，男，講師，碩士，主要從事腎臟病中西醫結合研究。

〔2016-11-17修回〕

(編輯 杜 娟)