FOURIER研究降低低密度脂蛋白膽固醇水平突破了您可以接受的底線嗎?
——解析FOURIER研究的臨床實(shí)踐意義

王斌，蔣立新

學(xué)術(shù)動(dòng)態(tài)

FOURIER研究降低低密度脂蛋白膽固醇水平突破了您可以接受的底線嗎?
——解析FOURIER研究的臨床實(shí)踐意義

王斌，蔣立新

心血管疾病領(lǐng)域的第一個(gè)單克隆抗體藥物前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑evolocumab的臨床終點(diǎn)研究FOURIER研究結(jié)果在2017年度美國(guó)心臟病學(xué)院年會(huì)上宣布，并在《新英格蘭雜志》上同步刊出，成為最矚目的焦點(diǎn)，也將開(kāi)啟調(diào)脂藥物治療的一個(gè)全新時(shí)代。本文重點(diǎn)介紹該項(xiàng)研究的主要結(jié)果及對(duì)我國(guó)臨床實(shí)踐的重要意義。

1 FOURIER研究的調(diào)脂、預(yù)后和安全性結(jié)果

FOURIER研究[1,2]是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的國(guó)際大規(guī)模多中心臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)價(jià)在優(yōu)化他汀治療的基礎(chǔ)上加用PCSK9抑制劑evolocumab能否進(jìn)一步降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。共有來(lái)自49個(gè)國(guó)家的27 564例既往有心肌梗死、缺血性卒中或癥狀性外周動(dòng)脈疾病的高危心血管病患者隨機(jī)入選，其中包括1 021例中國(guó)患者。

該項(xiàng)研究結(jié)果顯示，在優(yōu)化使用他汀藥物的基礎(chǔ)上，每2周或每月皮下注射一次evolocumab 140 mg或420 mg，平均隨訪2.2年，相比較于對(duì)照組，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）從2.4 mmol/L降至0.78 mmol/L，降低59%；非高密度脂蛋白膽固醇（Non-HDL-C）降低51%；脂蛋白（a）[Lp（a）]降低27%；脂蛋白（Apo）B降低46%；總膽固醇（TC）降低36%；甘油三酯（TG）降低16%；高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）升高8%和Apo A升高7%。

由心血管病死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不穩(wěn)定性心絞痛住院或冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建組成的一級(jí)復(fù)合終點(diǎn)降低15%，意味著每治療74例患者即可避免1例心血管病死亡、心肌梗死或卒中。由心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中組成的關(guān)鍵二級(jí)終點(diǎn)降低20%。基線LDL-C水平最低組由治療前的1.9 mmol/L降至0.57 mmol/ L，關(guān)鍵二級(jí)終點(diǎn)下降22%，下降幅度超過(guò)基線LDL-C水平最高組（從3.3 mmol/L降至1.1 mmol/L，事件發(fā)生率下降17%）。

與此同時(shí)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均很低（2.1% vs 1.6%），且差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組僅在注射部位的輕度不良反應(yīng)高于對(duì)照組。更為重要的是，治療組LDL-C降至如此低的水平并未增加出血性卒中、新發(fā)糖尿病和認(rèn)知功能障礙等風(fēng)險(xiǎn)，顯示了該抗體藥卓越的安全性和療效。

FOURIER研究在循證醫(yī)學(xué)領(lǐng)域首次獲得直接證據(jù)顯示，在40~85歲高危心血管患者群中，將LDL-C降至極低甚至接近嬰兒出生時(shí)的膽固醇水平，不僅可改善預(yù)后并且安全性良好。從這個(gè)意義上說(shuō)，該項(xiàng)研究具有劃時(shí)代的歷史意義。

2 他汀時(shí)代循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚未解決的問(wèn)題

自1987年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)首個(gè)他汀類(lèi)藥物（洛伐他汀）上市，人類(lèi)揭開(kāi)了抗動(dòng)脈粥樣硬化治療的新篇章。

然而，臨床實(shí)踐一直被兩個(gè)問(wèn)題所困擾。第一，即使采用增加他汀劑量的強(qiáng)化治療策略，抑或聯(lián)合使用依折麥布治療，均無(wú)法大幅度降低血漿中LDL-C水平，因此所謂的“越低越好”的平均觸底值也在1.4 mmol/L左右，低于1.0 mmol/L的研究的樣本量很小，因此將LDL-C降至極低水平的療效和安全性一直未被證實(shí)。第二，既往某些臨床試驗(yàn)的小樣本亞組分析結(jié)果顯示，較低水平的LDL-C可能會(huì)增加出血性卒中、新發(fā)糖尿病和認(rèn)知功能障礙等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，為臨床廣泛和強(qiáng)化降脂治療蒙上陰影。

而FOURIER研究中，evolocumab與他汀合用組相比于單用他汀的對(duì)照組，LDL-C水平從2.6 mmol/L降至0.78 mmol/L，基線LDL-C水平最低組經(jīng)過(guò)治療后，由1.9 mmol/L降至0.57 mmol/L，是迄今降脂治療臨床試驗(yàn)中LDL-C降到的最低水平，遠(yuǎn)低于之前指南中所推薦的靶目標(biāo)水平，也為否定降脂治療中的所謂“閾值”理論提供了最直接的確鑿證據(jù)，在極低水平的LDL-C情況下，仍可顯著改善患者預(yù)后，且不增加出血性卒中、新發(fā)糖尿病和認(rèn)知功能障礙等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，不額外增加肝腎功能和肌肉損傷等嚴(yán)重不良反應(yīng)，消除了長(zhǎng)期以來(lái)臨床實(shí)踐中對(duì)安全問(wèn)題的擔(dān)憂(yōu)。

3 FOURIER研究結(jié)果對(duì)我國(guó)臨床實(shí)踐的重要意義

在我國(guó)實(shí)施的他汀類(lèi)藥物的大規(guī)模臨床試驗(yàn)中，超過(guò)2萬(wàn)例中國(guó)患者的第一手研究數(shù)據(jù)提示，我國(guó)患者對(duì)他汀類(lèi)藥物的反應(yīng)與西方人存在顯著種族差異，且敏感性更高，對(duì)大劑量他汀藥物的耐受性明顯低于西方患者。與此同時(shí)，盡管我國(guó)人群的平均LDL-C水平仍低于西方白種人，但在罹患心肌梗死和卒中的患者中，主要心血管病事件率仍居高不下，出血性卒中的發(fā)生率還明顯高于西方，我國(guó)也是糖尿病大國(guó)，人口老齡化問(wèn)題日益突出，這些人口學(xué)和疾病特點(diǎn)，都使得FOURIER研究結(jié)果對(duì)我國(guó)的臨床實(shí)踐尤其有重要意義。

[1] Sabatine MS, Giugliano RP, Keech A, et al. Rationale and design of the further cardiovascular outcomes research with PCSK9 inhibition in subjects with elevated risk trial. Am Heart J , 2016, 173: 94-101.

[2] Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med, 2017, 376: 1713-1722.

2017-05-02）

（編輯：寧田海）

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王斌 碩士研究生 研究方向?yàn)榇笠?guī)模臨床實(shí)驗(yàn)和醫(yī)療結(jié)果評(píng)價(jià) Email:bin.wang@fwoxford.org 通訊作者：蔣立新 Email:jiangl@fwoxford.org

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1000-3614（2017）07-0710-01

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.07.023