心臟逆重構的研究進展

胡奕然綜述, 張宇輝審校

心臟逆重構的研究進展

胡奕然綜述, 張宇輝審校

藥物或器械治療能夠使心力衰竭患者心室容積和質量發生不同程度的降低，部分心室甚至恢復至正常形態大小，這種生物學改變稱為“逆重構”。逆重構的發現給既往以糾正神經體液異常激活為主的心力衰竭治療策略提供了全新的思路。本文就其分類、發生機制、臨床評價及預測方法的進展論述如下。

綜述；心力衰竭；逆重構

近年來，隨著部分新藥的出現以及器械治療相關更多臨床試驗結果的公布，心力衰竭在治療上取得了顯著的進步。藥物及器械治療不僅降低了心力衰竭患者的死亡率，改善其預后，另外還發現，治療后患者心室容積和質量也存在不同程度的降低，部分心室甚至恢復到正常形態大小。這種改變反映了心肌大小和功能的生物學改變以及心室結構和組織的修復，伴隨左心室舒張末期壓力與容積的關系向正常化方向轉變，稱為“逆重構”[1-3]。心臟逆重構的發現給既往以糾正神經體液異常激活為主的心力衰竭治療策略提供了全新的思路。因此，正確認識和理解心臟逆重構十分重要，本文就其分類、發生機制、臨床評價及預測方法做一綜述。

1 心臟逆重構的分類

心肌復原[1]：90年代中旬就有學者發現[3]，對7例晚期擴張型心肌病心力衰竭患者使用心室輔助裝置一段時間后，患者左心室明顯減小，左心室舒張末期壓力逐漸向正常恢復，提示心臟不僅存在負荷降低，且左心室形態和功能發生了生物學改變。目前認為，心肌復原用于描述心臟在分子、細胞、心肌和左心室幾何形態上的正常化改變，它對抗心臟重構，使心臟在處于正常或異常的血流動力學負荷下能夠維持正常的左心室結構和功能[1,4]。對于某些病因引起的心力衰竭，如急性心肌炎[5]、圍產期心肌病[6]，發生臨床癥狀自發恢復以及左心室結構和功能正常化的心力衰竭患者比例高達40%~50%。

心肌緩解[1]：臨床上心力衰竭患者能夠發生心臟結構和功能完全恢復的比例相對偏低，多數患者實際處于“緩解期”。Mann等[1]認為，心肌緩解同樣用于描述心臟在分子、細胞、心肌和左心室幾何形態上的正常化改變，它能對抗心臟重構，但不能夠阻止正常或異常血流動力學負荷下的心臟再次發生心力衰竭。這說明，心肌緩解未能達到生物學完全恢復，可能發生遠期心臟事件。

2 心臟逆重構的發生機制

逆重構的確切發生機制尚不明確。當前認為，心肌主要在細胞、心肌間質、微血管密度等方面發生了修復性改變，從而發生逆重構現象。

2.1心肌細胞

Mann等[1]研究發現，接受β受體阻滯劑、左心室輔助裝置（LVAD）、心肌收縮力調節器（CCM）或心臟再同步化治療（CRT）的患者在細胞基因表達上存在改變，如異常胚胎基因程序、β-腎上腺素能信號基因、細胞骨架基因發生逆轉、興奮-收縮偶聯基因的表達恢復等，隨之肥大的心肌細胞發生了形態學縮小。此外，與衰弱心肌細胞內肌質網鈣離子泄露造成收縮功能不全相關的蘭尼堿受體磷酸化水平存在降低。經LVAD治療的患者還伴有細胞內蛋白質組的改變（如與細胞生長有關的蛋白激酶Erk-1、Erk-2和p38激活或活化程度發生改變）、β-腎上腺能受體密度的正常化以及腎上腺素能變力反應的提高。而且，LVAD支持下血流動力學負荷的降低能使肌節蛋白、細胞骨架蛋白的結構水平向正常化改變。藥物和器械治療下衰弱心肌細胞內基因和蛋白層面的改變顯著增強了其收縮性。

2.2心肌間質

心肌間質主要由纖連蛋白、彈性蛋白和層粘連蛋白等構成，其中含量最多的是膠原蛋白，其Ⅰ型和Ⅲ型占比達90%。心力衰竭患者心臟重構過程中存在膠原蛋白Ⅰ、與交聯相關的纖維含量明顯增加[7]。神經體液激素拮抗藥物通過糾正造成心力衰竭患者間質過度纖維化的異常活躍的神經體液，改善了心肌的耗氧與收縮及舒張功能等，從而使心肌發生生物學逆重構改變[8]。一般認為，LVAD支持下恢復正常的左心室結構和功能與心肌間質成分和結構的恢復會有很大的關系，然而該器械治療后間質總膠原成分的改變尚有爭議。部分研究結果顯示總膠原成分發生減少，部分結果顯示反而增多，有學者考慮可能與患者是否應用血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）類藥物有關[1]。

2.3心肌微血管密度

心力衰竭患者心肌微血管密度降低，被認為與心肌收縮功能不全和心臟重構有關。現有文獻提示，去除心肌血流動力學負荷能夠上調血管再生相關基因表達并提高心肌微血管密度[1,9]。

3 心臟逆重構的臨床評價及預測方法

3.1超聲心動圖

評價方面，經胸超聲心動圖使用簡便，可動態觀察心臟的結構和功能，是臨床評價心臟收縮與舒張功能最常用的方法。Udelson 等[10]開展的一項薈萃分析表明，左心室射血分數（LVEF）升高，左心室舒張末期容積（LVEDV）、左心室收縮末期容積（LVESV）、左心室舒張末期內徑（LVEDD）、左心室收縮末期內徑（LVESD）和左心室質量的降低是反映逆重構的可靠證據，且與臨床預后存在相關性。Kramer等[11]認為，左心室容積和LVEF是臨床實用的評估經治療后左心室發生逆重構的替代指標。國內開展的一項研究顯示，利用超聲心動圖分層應變技術分析肥厚型梗阻性心肌病改良擴大Morrow術前和術后左心室游離壁三層心肌的（心內膜下、中層和心外膜下心肌）縱向應變和環形應變的變化，用線性回歸法識別左心室游離壁逆重構的影響因素，可評價肥厚型梗阻性心肌病改良擴大Morrow術后左心室游離壁逆重構的發生[12]。預測方面，Buss等[13]開展的一項臨床研究入選了42例晚期心力衰竭患者（紐約心臟協會心功能分級Ⅲ~Ⅳ級、QRS間期＞130 ms和LVEF＜35%），分別于CRT治療前和治療后6~8個月接受超聲檢查，通過對比超聲心動圖相位成像法（EPI）測量12節段速度達峰時間標準差內的平均相位指數和傳統組織多普勒成像法（TDI）測量左心室不同步指數-速度達峰時間標準差（Ts-SD）的結果來評估左心室非同步性。結果顯示，EPI能夠預測CRT治療患者的心臟的功能恢復和左心室逆重構。該方法客觀、準確測量左心室非同步性，在預測左心室逆重構方面不劣于TDI。

3.2心臟磁共振成像（CMR）

CMR技術是當前測量心室容積、室壁厚度、左心室質量和LVEF等心臟收縮與舒張功能指標的金標準，其準確度明顯優于超聲心動圖[14]。此外，部分成像技術能觀察心肌間質和微循環的病變，而這點是超聲心動圖的劣勢。例如，細胞外容積分數是彌散纖維化程度的替代測量指標，T1mapping技術能提供測量該分數的新方法，其所測得的“對比劑之后T1反轉時間”與組織的纖維化程度成反比關系[15,16]。磁共振灌注成像技術具有良好的空間分辨力，能夠評估功能不全的微血管透壁分布情況及心內膜下灌注情況[17-19]。而預測方面，CMR具有應用前景。過去開展的一項研究顯示，基線水平低程度的延遲釓增強（LGE）是12個月左心室逆重構發生的獨立預測因素[20]。然而，Masci等[21]開展了一項“延遲增強心血管核磁研究”，連續入選58例擴張型心肌病患者，予規范化最佳治療后接受CMR檢查（基線和隨訪24個月時共兩次檢查），內容包括評估左心室容積、功能和LGE。左心室逆重構被定義為滿足LVEF≥10%和24個月后隨訪LVEDV≥10%。結果顯示，22例患者（38%）觀察到左心室逆重構的發生，基線水平和隨訪24個月ΔLGE范圍存在差異，基線水平未檢測到LGE的患者的左心室容積明顯減小，伴射血量和LVEF的顯著提高。在校正年齡、心率、紐約心臟協會心功能分級、LVEF后多變量回歸分析顯示，基線水平未檢測到LGE是左心室發生逆重構的強預測因素（OR=10.857，95%CI：1.8444~63.911，P=0.008）。此外，國外新近開展的一項前瞻性注冊研究顯示，利用CMR評估梗死面積和微循環阻塞（MVO）可以預測ST段抬高型心肌梗死后逆重構的發生[22]。

3.3生物標志物

各種生物標志物不能用于評估心臟逆重構，但是部分如N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）和可溶性ST2（ST2）臨床證實可用于預測逆重構的發生。例如Lupon 等[23]研究了一種以ST2為主的臨床評分方法來預測左心室逆重構。這種“ST2-R2”評分方法收集的變量包括ST2＜48 ng/ml、非缺血病因、無完全性左束支傳導阻滯、心力衰竭持續時間＜12個月、基線LVEF＜24%以及接受β受體阻滯劑治療。結果顯示，以新型生物標志物ST2和5種臨床變量設計的“ST2-R2”評分能夠預測收縮性心力衰竭患者左心室逆重構的發生，ST2是目前唯一一種與心臟逆重構發生相關的獨立血漿生物標志物。另外，Kaufmann等[24]研究發現，對于老年心力衰竭患者，NT-proBNP指導治療在提高LVEF上優于心力衰竭癥狀指導治療，提示NT-proBNP或許可以用于預測逆重構。

3.4其他

單光子發射計算機斷層顯像（SPECT）下心肌灌注成像（MPI）在定性和定量評價心肌微循環功能、心肌活性方面有重要作用。Chiang等[25]研究證實，MPI可評價CRT治療后發生不同程度的心臟逆重構患者心肌基質的顯著差異性。另外，心內膜心肌活檢（EMB）是臨床常用的輔助診療手段，Ishii等[26]新近開展的研究發現，對于特發性擴張型心肌病患者給予最佳藥物治療后，行EMB取心肌標本通過半定量法進行心肌退化（CD）評分，結果提示，CD評分可預測特發性擴張型心肌病患者左心室逆重構的發生。

4 結語

隨著對心力衰竭病理生理機制的深入認識，各種治療方法已重點放在糾正神經體液機制的異常激活，延緩甚至逆轉心室重構，以期改善心力衰竭患者的遠期預后。未來希望開展更多的相關研究，以揭示心臟逆重構的確切發生機制和提供藥物或器械治療的更多循證依據。

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2017-01-09）

（編輯：王寶茹）

100037 北京市，北京協和醫學院 中國醫學科學院 國家心血管病中心 阜外醫院 心力衰竭診治中心

胡奕然 碩士研究生 主要研究方向為心力衰竭的臨床治療 Email:yiran_hu@126.com 通訊作者: 張宇輝 Email:yuhuizhangjoy@163.com

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1000-3614（2017）07-0714-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.07.025