調(diào)強(qiáng)放療同期時(shí)辰化療治療局部晚期鼻咽癌臨床研究

薛英波，歐陽金陵，陳南江，楊 潔，吳 莉，李 杭

(貴州省人民醫(yī)院腫瘤科，貴州 貴陽 550002)

調(diào)強(qiáng)放療同期時(shí)辰化療治療局部晚期鼻咽癌臨床研究

薛英波，歐陽金陵，陳南江，楊 潔，吳 莉，李 杭

(貴州省人民醫(yī)院腫瘤科，貴州 貴陽 550002)

目的 觀察調(diào)強(qiáng)放療同期時(shí)辰化療治療局部晚期鼻咽癌的近期療效和不良反應(yīng)。方法 60例初治局部晚期鼻咽癌患者隨機(jī)分為時(shí)辰化療組和常規(guī)化療組，每組各30例，2組化療和放療同時(shí)進(jìn)行?；煼桨福喉樸K800 mg·m-2，放療第1天開始，分3 d給藥，每21 d為1周期，連用2周期。時(shí)辰化療組將順鉑于每天的10:00至22：00持續(xù)泵入，并于每天15:30至16:30將泵入速度增加3倍。常規(guī)化療組于每天10:00開始常規(guī)滴注。放、化療結(jié)束后觀察2組治療效果及不良反應(yīng)。結(jié)果 時(shí)辰化療組和常規(guī)化療組的有效率分別為40.0%和23.3%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。時(shí)辰化療組患者白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、口腔黏膜炎發(fā)生率均明顯低于常規(guī)化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。結(jié)論 調(diào)強(qiáng)放療同期時(shí)辰化療治療局部晚期鼻咽癌安全有效。

局部晚期鼻咽癌；時(shí)辰化療；調(diào)強(qiáng)放療

鼻咽癌是臨床上常見的頭頸部惡性腫瘤，單純放療治療局部晚期鼻咽癌局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均較高，患者總生存率較低。研究[1]表明，放療聯(lián)合化療能有效提高局部晚期鼻咽癌的局部控制率和總生存率。然而同步放化療的不良反應(yīng)重，許多患者甚至因不良反應(yīng)重而終止治療，對療效產(chǎn)生限制。因此，探索一種既能達(dá)到療效、不良反應(yīng)又較低的治療方法非常必要。時(shí)辰化療按照人體24 h生物節(jié)律的變化規(guī)律，在化療藥物不良反應(yīng)最輕的時(shí)間點(diǎn)開始治療[2]。本研究立足開展調(diào)強(qiáng)放療同期時(shí)辰化療治療局部晚期鼻咽癌，觀察同期放化療的不良反應(yīng)?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年7月至2014年4月在我院經(jīng)病理證實(shí)的初診鼻咽癌患者60例，其中男33例，女27例；年齡18～75(51.4±12.7)歲。按數(shù)字隨機(jī)法分為時(shí)辰化療組和常規(guī)化療組，每組30例。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：1)經(jīng)病理確診的初診患者，入組前未行放化療；2)UICC分期2002年確診為Ⅲ～Ⅳ期鼻咽癌患者；3)KPS評分>80分；4)預(yù)期生存時(shí)間>3個(gè)月；5)白細(xì)胞>4.0×109·L-1，血小板>100×109·L-1，紅細(xì)胞> 4.5×1012·L-1；6)重要臟器(肝、腎、肺)功能正常；7)通過我院倫理委員會批準(zhǔn)，患者簽署放化療知情同意書。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2 治療方法

1.2.1 調(diào)強(qiáng)放療 采用調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)放療，根據(jù)患者M(jìn)RI影像學(xué)基礎(chǔ)勾畫靶區(qū)。根據(jù)國際輻射單位與測量委員會相關(guān)原則，GTVnx為臨床、影像學(xué)檢查顯示的鼻咽腫瘤及其侵犯范圍；GTVnd為臨床和(或)影像學(xué)顯示的符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的腫大淋巴結(jié)(包括咽后淋巴結(jié))；CTVnx為GTVnx+外放5 mm+鼻咽各壁或誘導(dǎo)化療前腫瘤區(qū)；PTVnx為CTVnx+外放3 mm；臨床靶區(qū)CTV1為PTVnx+周圍高危器官區(qū)域+上頸淋巴結(jié)引流區(qū)(鼻咽、咽后間隙、咽側(cè)間隙、顱底、蝶竇、翼腭窩、鼻腔和上頜竇后1/3、后組篩竇、斜坡骨質(zhì)受侵犯者包括斜坡，以及頸部轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié))；CTV2為頸部照射范圍應(yīng)超出淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位1～2個(gè)頸區(qū)，PTV為CTV外擴(kuò)3 mm。靶區(qū)的劑量為：GTVnx 69.96～73.92 Gy/33次，PTVnx 69.96 Gy/33次，PGTVnd 69.96 Gy/33次，PTV1 60.06 Gy/33次，PTV2 50.96 Gy/28次，1次/d，5次/周。危及器官主要勾畫腦干、垂體、脊髓、視交叉、顳葉、視神經(jīng)、晶體、下頜骨、顳頜關(guān)節(jié)等。

表1 2組患者一般資料比較 n

注：1)為t值

1.2.2 化療 化療與放療同時(shí)進(jìn)行。順鉑80 mg·m-2，放療第1天開始，分3 d使用，21 d為1周期，連用2周期。時(shí)辰化療組按照時(shí)辰生物學(xué)和藥理學(xué)原理將順鉑于每天的10:00至22：00持續(xù)泵入，并于每天的15:30至16:30將泵入速度增加3倍。常規(guī)化療組于每天10:00開始常規(guī)滴注。順鉑使用期間給予適當(dāng)水化，給予甘露醇脫水治療。此外，化療期間予5-羥色胺受體拮抗劑止嘔等預(yù)處理。

1.3 療效評價(jià) 近期療效根據(jù)實(shí)體瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)，以CR+PR計(jì)算有效率。不良反應(yīng)按CTCAE v3.0評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為0～ Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 2組近期療效比較 2組患者均完成了2周期化療，時(shí)辰化療組和常規(guī)化療組的有效率分別為40.0%(12/30)和23.3%(7/30)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.18，P=0.536)。見表2。

表2 2組患者近期療效比較

組別nCRPRSDPD有效率/%時(shí)辰化療組3021010840．0常規(guī)化療組3016111223．3χ22．18P0．536

2.2 2組不良反應(yīng)比較 時(shí)辰化療組患者白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、口腔黏膜炎發(fā)生率均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。其他不良反應(yīng)的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組不良反應(yīng)比較 n

3 討論

鼻咽癌是亞洲常見的惡性腫瘤之一，尤其是中國華南地區(qū)高發(fā)，發(fā)病率15～50/10萬，近年來發(fā)病率呈上升趨勢。早期鼻咽癌放療5 a生存率可達(dá)90%～95%[3]。但由于鼻咽部具有解剖位置隱蔽，周圍緊鄰重要正常組織及鼻咽癌具有局部侵蝕力強(qiáng)，所以鼻咽癌具有浸潤性生長，極易侵犯臨近組織器官，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高的生物學(xué)行為。低分化鱗癌是我國鼻咽癌的主要病理類型，其惡性程度高，局部區(qū)域晚期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率可達(dá)40%～50%[4]。雖然在過去很長一段時(shí)間放療是標(biāo)準(zhǔn)的治療手段，但單純放療5 a生存率僅為50%左右，而晚期鼻咽癌5 a生存率更低，約10%～40%，治療失敗的原因是局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[5-6]。

由于大部分鼻咽癌對化療都具有較高的敏感性，因此大多數(shù)單藥對其均具有一定的療效[7]。順鉑可作用于細(xì)胞周期的任何時(shí)相，該藥與放療聯(lián)合后可發(fā)揮協(xié)同和增敏的效果，且常規(guī)劑量下放化療不良反應(yīng)不重疊，是一種臨床上最常用的鼻咽癌同期放化療藥物。但是，由于順鉑的不良反應(yīng)較嚴(yán)重且極易產(chǎn)生耐藥，特別是對體質(zhì)較弱及年齡大的患者，限制了臨床應(yīng)用，因此需要新的治療方案應(yīng)用于臨床[8]。

時(shí)辰化療根據(jù)正常細(xì)胞、藥物作用靶點(diǎn)以及藥代動(dòng)力學(xué)三者之間的晝夜節(jié)律性及相互作用，在腫瘤細(xì)胞分裂活躍時(shí)給予藥物，避開正常細(xì)胞分裂活躍時(shí)點(diǎn)，可提高療效，并降低不良反應(yīng)[9]。研究[10]表明，時(shí)辰化療可對30余種抗腫瘤藥物產(chǎn)生影響，不同時(shí)間給予亞致死劑量的藥物，大鼠生存變化率可達(dá)50%以上。當(dāng)藥物不良反應(yīng)最低時(shí)(即機(jī)體對藥物的耐受性較高時(shí))給藥，我們便可提高藥物劑量，最大程度提高療效，如最佳給藥時(shí)辰紫杉醇為每天4：00時(shí)，而順鉑為每天10：00至22：00時(shí)[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，時(shí)辰化療組順鉑的給藥時(shí)間定為每天的10:00至22：00持續(xù)泵入，并于每天15:30至16:30將泵入速度增加3倍，而常規(guī)化療組于每天10:00開始常規(guī)滴注。在2周期化療及放療結(jié)束后，進(jìn)行療效和安全性評價(jià)。研究結(jié)果顯示盡管2組的有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是在不良反應(yīng)方面時(shí)辰化療組白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、口腔黏膜炎發(fā)生率均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。李媛媛等[12]采用多西他賽+順鉑+5-氟尿嘧啶方案時(shí)辰誘導(dǎo)化療加紫杉醇同期調(diào)強(qiáng)放化療治療局部晚期鼻咽癌，同期放化療總有效率96.2%，不良反應(yīng)主要為口腔黏膜炎81.0%，其次為放射性皮炎70.5%(Ⅰ、Ⅱ度)；有效率與報(bào)道相似，而不良反應(yīng)明顯降低。周均田等[13]采用長春瑞濱+順鉑方案時(shí)辰化療治療非小細(xì)胞肺癌，近期總有效率明顯高于常規(guī)化療，不良反應(yīng)包括食欲下降、惡心嘔吐、脫發(fā)和肝損害的發(fā)生率明顯小于常規(guī)化療，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。

綜上所述，時(shí)辰化療治療晚期鼻咽癌，在保證療效的同時(shí)降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率，可作為晚期鼻咽癌患者的推薦治療方案。在不增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及醫(yī)院投入的基礎(chǔ)上利用時(shí)辰生物學(xué)和時(shí)辰藥理學(xué)原理，通過改變用藥模式來達(dá)到高效低毒的目的，解決目前我國大多數(shù)患者，特別是南方地區(qū)患者難以耐受同期放化療的治療難題。但本研究入組樣本量較小，結(jié)果的代表性受到限制，今后需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，繼續(xù)對時(shí)辰化療的優(yōu)越性進(jìn)一步驗(yàn)證。

[1] 謝國豐,黃賴機(jī),葉家才,等. 調(diào)強(qiáng)放療同期時(shí)辰化療治療局部晚期鼻咽癌[J].廣東醫(yī)學(xué),2014,35(1):127-129.

[2] Lévi F.Chronotherapeutics: the relevance of timing in cancer therapy[J]. Cancer Causes Control，2006，17(4):611-621.

[3] Chua DT,Sham JS,Kwong DL,et al .Treatment outcome after radiotherapy alone for patients with Stage Ⅰ-Ⅱ nasopharyngeal carcinoma[J]. Cancer，2003,98(1):74-80.

[4] Yi JL,Gao L,Huang XD,et al .Nasopharyngeal carcinoma treated by radical radiotherapy alone: Ten-year experience of a single institution[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2006,65(1):161-168.

[5] Chow E,Payne D,O’Sullivan B,et al .Radiotherapy alone in patients with advanced nasopharyngeal cancer: comparison with an intergroup study. Is combined modality treatment really necessary? [J]. Radiother Oncol,2002，63(3):269-274.

[6] Chua DT,Sham JS,Choy D,et al .Patterns of failure after induction chemotherapy and radiotherapy for locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: the Queen Mary Hospital experience[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2001,49(5):1219-1228.

[7] 任統(tǒng)偉. 同期放化療治療局部晚期鼻咽癌的療效觀察[J].中國實(shí)用醫(yī)藥,2009,4(17):52-54.

[8] 趙鳳芝,徐萌,趙建夫. 洛鉑對比順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效和安全性的Meta分析[J].中國藥房,2014,25(36):3377-3381.

[9] 謝國豐,黃賴機(jī),葉家才,等.時(shí)辰化療對鼻咽癌同步放化療患者生活質(zhì)量的影響[J].廣東醫(yī)學(xué),2014,35(3):393-395.

[10]李潔,季枚,朱麗娜,等. 順鉑時(shí)辰化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)對照研究 [J].中華腫瘤雜志,2013,35(1):43-44.

[11]王穎杰.時(shí)辰化療在晚期食管癌治療中的療效觀察[J].中華腫瘤防治雜志,2008,15(19):1500-1502.

[12]李媛媛,金風(fēng),吳偉莉,等. 時(shí)辰誘導(dǎo)化療序貫同步放化療治療局部晚期鼻咽癌的Ⅱ期臨床研究[J].中國腫瘤臨床,2013,40(15):914-918.

[13]周均田,鄔麟,徐建華,等.NP方案時(shí)辰化療治療非小細(xì)胞肺癌的臨床研究[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2007,12(8):583-586.

Clinical Trial of Concurrent Chrono-chemotherapy and Intensity Modulated Radiotherapy in the Treatment of Locally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma

Xue Yingbo,Ouyang Jinling,Chen Nanjiang,Yang Jie,Wu Li,Li Hang

(DepartmentofOncology,thePeople’sHospitalofGuizhouProvince,Guiyang550002,China)

Objective To investigate the short-term efficacy and toxicities of concurrent chrono-chemotherapy and intensity modulated radiotherapy in the treatment of locally advanced nasopharyngeal carcinoma.Methods Sixty untreated patients with locally advanced nasopharyngeal carcinoma were randomly divided into the concurrent chrono-chemotherapy group and the conventional chemotherapy group,30 patients in each group. The concurrent chrono-chemotherapy group received the concurrent chrono-chemotherapy and intensity modulated radiotherapy,and the conventional chemotherapy group received the conventional chemotherapy and intensity modulated radiotherapy. After the treatment,the efficacy and toxicities were observed.Results The response rate of the concurrent chrono-chemotherapy group was 40.0%,and was 23.3% of the conventional chemotherapy group (P>0.05). The leucopenia,nausea and vomiting,oral mucositis incidence rate of the concurrent chrono-chemotherapy group were lower than those of the conventional chemotherapy group (P<0.05).Conclusion Concurrent chrono-chemotherapy and intensity modulated radiotherapy is effective and safe in the treatment of locally advanced nasopharyngeal carcinoma.

locally advanced nasopharyngeal carcinoma; chrono-chemotherapy; intensity modulated radiotherapy

貴州省科技社會發(fā)展攻關(guān)項(xiàng)目(編號：黔科合LS[2011]043號)

薛英波(1970-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事惡性腫瘤綜合治療工作。E-mail：996050284@qq.com

李杭(1959-)，男，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事胸部腫瘤診治工作。E-mail：lihang.sy@163.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2016.06.010

R739.63;R730.58

A

1673-5412(2016)06-0489-04

2016-04-22)