糖尿病與腫瘤關系的研究進展

夏洪淼，唐世琪，白玉杰，吳凌云，蔣雨玲

(武漢大學人民醫院老年病科，武漢 430060)

·綜述·

糖尿病與腫瘤關系的研究進展

夏洪淼，唐世琪，白玉杰，吳凌云，蔣雨玲

(武漢大學人民醫院老年病科，武漢 430060)

近年來，糖尿病與腫瘤的發病率逐漸升高，成為嚴重威脅人類生存和健康的兩大重要疾病。大量研究表明，糖尿病與腫瘤的發生發展關系密切，一方面多種腫瘤可同時伴有糖尿病，另一方面糖尿病可增加多種腫瘤的發病風險，但其中的機制尚未完全明確。因此，探討糖尿病與相關腫瘤的關系及其潛在的機制，對指導臨床診斷、治療及預防相關疾病具有重大意義。本文就近年來糖尿病與腫瘤的關系及其機制的研究進展予以綜述，以期為臨床早期發現、早期診斷和有效治療相關疾病提供科學依據。

糖尿病；腫瘤；胰島素；危險因素

近年來，隨著社會經濟的發展、人民生活水平的提高及生活方式的轉變，糖尿病和腫瘤的發病率逐年上升，成為嚴重威脅人類生存和健康的兩大重要疾病。大量流行病學和臨床研究發現，糖尿病與多種惡性腫瘤之間存在著密切關系[1]，但糖尿病患者罹患惡性腫瘤的內在機制尚未能完全明確。本文就近年來糖尿病與腫瘤的關系及其機制的研究進展予以綜述，以期為臨床早期發現、早期診斷和有效治療相關疾病提供科學依據。

1 糖尿病與腫瘤發生的關系

1.1 糖尿病與結直腸癌 結直腸癌是消化系統常見的惡性腫瘤，在我國，其發病率及相關死亡率均居惡性腫瘤第4位[2]。肥胖、缺乏運動、外周型肥胖、高糖血癥及高胰島素血癥均是結直腸癌的相對危險因素[3]。邵琦等[4]的隊列研究結果顯示糖尿病組罹患結直腸癌的風險為健康對照組的1.43倍；徐靜權等[5]采用病例對照研究發現糖尿病增加了罹患結直腸癌的相對危險性，是結直腸癌發生的獨立危險因素；Deng等[3]通過薈萃分析發現糖尿病與結直腸癌的發病風險存在因果關系。與非糖尿病個體相比，糖尿病患者的結直腸癌發病風險明顯增加，進一步證實了糖尿病與結直腸癌的相關性。

1.2 糖尿病與胰腺癌 糖尿病與胰腺癌兩者關系密切，目前國內外學者主要存在兩種觀點：大多數學者認為糖尿病患者的胰腺癌發病率明顯高于無糖尿病患者，因此，糖尿病是胰腺癌發生的危險因素之一；另一種則認為糖尿病是由胰腺癌引起，可能是胰腺癌的早期表現。Ben等[6]的薈萃分析表明糖尿病可增加胰腺癌的患病風險，是胰腺癌的獨立危險因素。同時，另一項關于胰腺癌與糖尿病關系的臨床研究發現，2型糖尿病組胰腺癌并發率0.467%，胰腺癌組糖尿病并發率2.85%，證實糖尿病是胰腺癌的危險因素之一[7]。在王飛等[8]研究中探討了胰腺癌與新發2型糖尿病之間的關系，結果發現89例胰腺癌患者合并糖尿病者36例(40.44%)，明顯高于對照組糖尿病的發病率(24.39%，P<0.05)。89例胰腺癌患者中，32.58%(29/89)糖尿病病程在2年以內，明顯高于對照組(12.19%，P<0.05)，兩組糖尿病病史兩年以上患者比例比較，差異無統計學意義，提示糖尿病可能是胰腺癌的早期臨床表現。Li等[9]的研究也支持這一觀點。

1.3 糖尿病與肝癌 近年來，對肝癌的病因學研究發現，除肝炎病毒感染、非酒精性脂肪肝、肝硬化外，不良飲食習慣、肥胖和糖尿病也可增加肝癌的發病風險[10]。

王東濟等[11]對5112例2型糖尿病患者臨床統計分析發現，伴發惡性腫瘤282例，較普通人群明顯增加，其中以肝癌居多。2型糖尿病可以增加肝細胞性肝癌的發病風險，相對危險度為2.01[12]。Davila等[13]通過對肝癌患者和非肝癌患者進行流行病學研究，結果提示糖尿病可使肝癌發生風險增加2～3倍。Wang等[14]通過對25個隊列研究進行系統評價發現，與非糖尿病者相比，糖尿病患者患肝癌的風險增加2倍，且與酒精攝取及病毒性肝炎無關。

1.4 糖尿病與胃癌 大量研究顯示，糖尿病與胃癌之間有一定的關聯，糖尿病可能會增加罹患胃癌的風險。簡詠梅等[15]通過對糖尿病與胃癌風險相關性隊列研究發現，糖尿病與胃癌的發生顯著相關，且糖尿病患者能顯著增加胃癌的發病風險約20%，其中高胰島素血癥是促進糖尿病患者發生胃癌的主要因素。陸麗華等[16]的研究同樣顯示了糖尿病與胃癌之間的密切相關性，與對照組相比,糖尿病患者罹患胃癌的相對危險度為1.15,提示糖尿病患者胃癌發病風險增加。Inoue等[17]通過對97 771例年齡在40～69歲的日本居民進行糖尿病與癌癥發生風險性的前瞻性調查研究，發現胃癌的發生率顯著高于健康對照組(HR=1.61)。

1.5 糖尿病與乳腺癌 乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，占女性惡性腫瘤發病率的15%以上，也是導致女性死亡的主要原因之一[2]。基因、激素、年齡和環境都是乳腺癌發病的相關危險因素。近年來國內外流行病學和臨床研究提出糖尿病，尤其是2型糖尿病也是導致乳腺癌發病的高危因素[18]。研究表明2型糖尿病患者的乳腺癌發病率要遠遠高于非糖尿病患者的乳腺癌發病率[19]。劉朝俊等[20]發現2型糖尿病增加乳腺癌的發病和總死亡風險，在絕經后期女性中尤為顯著。2型糖尿病與乳腺癌通過高血糖、高胰島素血癥、胰島素樣生長因子、脂肪細胞因子及內源性性激素等機制發生聯系。

1.6 糖尿病與其他腫瘤 糖尿病與其他腫瘤如子宮內膜癌、卵巢癌、前列腺癌、腎癌、非霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、非小細胞肺癌等也存在著一定的關聯。研究表明子宮內膜癌與2型糖尿病有關，高胰島素血癥被認為是子宮內膜癌的獨立危險因素。Hernandez等[21]研究發現子宮內膜癌患者體內胰島素水平明顯增高；另一方面，胰島素增敏劑二甲雙胍可抑制子宮內膜癌的增殖，誘導凋亡[22]。劉耘等[23]采用病例對照研究發現2型糖尿病患者罹患卵巢惡性腫瘤的危險性是非2型糖尿病患者的6.02倍，根據近年來研究發現合并糖尿病的卵巢癌患者初診時分期較晚，預后差。此外，多次薈萃分析均證實糖尿病與非霍奇金淋巴瘤發病風險呈正相關，糖尿病增加腎癌、膀胱癌、非小細胞肺癌的發病風險。

2 糖尿病誘發腫瘤的可能機制

2.1 高血糖 高糖血癥是糖尿病的主要特征之一。腫瘤細胞只能以葡萄糖為原料，以無氧代謝的方式生存。糖尿病患者體內的高血糖狀態為腫瘤細胞提供了豐富的代謝原料[12]；研究發現長期高血糖狀態使毛細血管基底膜增厚、通透性下降，細胞線粒體上的呼吸酶受損，有氧代謝發生障礙，無氧酵解增強，為腫瘤細胞的增殖提供豐富的營養[24]；同時，長期高血糖狀態產生大量氧自由基，可誘導活性氧自由基異常蓄積，進一步激活多元醇通路、蛋白激酶C通路、晚期糖基化終末產物和己糖胺途徑[25]，導致DNA突變，增加細胞惡性轉化能力，最終誘導細胞癌變。

2.2 胰島素抵抗和高胰島素血癥 胰島素抵抗所致的高胰島素血癥在惡性腫瘤的發生、發展中起重要作用。胰島素抵抗導致的持續性高胰島素血癥可使胰島素控制的糖代謝作用發生紊亂，進而增強胰島素的抗凋亡和促有絲分裂作用，促使腫瘤的發生和發展[26]。

胰島素與細胞膜上的胰島素受體結合后，使胰島素受體酪氨酸殘基磷酸化，一方面通過激活MAPK-Ras-Raf途徑，促進細胞的生長和增殖[27]；另一方面激活磷脂酰肌醇3激酶/絲氨酸蘇氨酸激酶(PI3K/AKT)途徑，促進細胞由G1期向S期轉變，并可抑制細胞凋亡[28]。此外，高胰島素血癥還有一些間接作用，如可抑制肝臟合成性激素球蛋白，導致女性體內游離雌激素水平和可利用睪酮水平升高，增加絕經后乳腺癌、子宮內膜癌的發生風險[29]。

2.3 胰島素樣生長因子 胰島素樣生長因子(IGF)可促進細胞增殖、分化、抑制凋亡，還具有胰島素樣的生物學活性，是細胞從G1期向S期轉變所必需的因子，參與多種細胞的生長和增殖。IGF-1是IGFs家族的主要成員之一，其在體內的表達水平受胰島素調控，是促進腫瘤細胞生長增殖的關鍵分子。

IGF-1較胰島素有更強的致有絲分裂和抗凋亡作用，其受體IGF-1R遍布全身，可直接作用于細胞，使組織中的細胞過度分裂增殖，大大增加了腫瘤發生的概率[30]，而在糖尿病患者體內，往往存在較高的IGF-1水平：胰島素受體和IGF-1R有80%的同源性，胰島素可與IGF-1結合，激活IGF-1信號轉導通路，促進DNA的合成，上調細胞周期素D1的表達，加速細胞從G1期向S期的轉變，而高胰島素水平使得IGF-1過度激活，加快細胞過度分裂增殖，促進腫瘤發生。此外，異常增高的胰島素使得IGF-1結合蛋白表達大大減少，游離IGF-1增多，進一步激活IGF-1信號轉導通路[12]；IGF-1后信號途徑與ras、c-fos、c-myc等癌基因的表達途徑有許多交匯點，而且IGF-1與sac等原癌基因產物在結構上具有一定的相似性，可誘發癌基因過度表達，從而導致腫瘤的發生[31]。

2.4 免疫系統損害 糖尿病患者體內免疫功能遭到不同程度的破壞，CD4以及CD4/CD8比值明顯降低，T淋巴細胞亞群比例失調，免疫監視作用減弱、免疫功能受損，從而導致突變的細胞逃脫宿主的免疫監視而增生，進一步誘發惡性腫瘤的發生[12]；2型糖尿病患者大多會出現胃腸動力障礙，神經病變也是糖尿病患者經常出現的一種并發癥，會導致神經的傳導速度出現明顯的下降，進而使得腸道內容物的排空時間延長，從而引起腸道內容物的致癌物質與腸道細胞的接觸時間明顯延長，使得結直腸癌的患病風險明顯提高[32]。

糖尿病也是一種細胞因子介導的炎性疾病和自身免疫疾病，參與糖尿病發生的炎性因子，如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6、C反應蛋白等在腫瘤的發病過程中均發揮重要作用，可能是炎性因子對細胞增殖的刺激增加，促進新生血管的生成[33]。

2.5 機體的氧化應激狀態 Turturro等[34]對乳腺癌MDA-MB-231細胞株進行高糖刺激，致氧化應激反應物質硫氧還原蛋白活化蛋白表達增加，進而使硫氧蛋白表達增加，氧自由基生成增加，提示高血糖狀態可激活腫瘤細胞中的氧化應激，促進惡性腫瘤的進展。當機體長期處于高血糖狀態時，可觸發氧化應激狀態，使氧自由基產物增多。氧自由基可干擾胰島素信號轉導通路，引起胰島素抵抗并破壞DNA分子的完整性和構型，當氧化損傷超過機體的自我修復能力時就會發生基因突變，出現細胞的變異和變異細胞的累積，導致腫瘤的發生[35]。

3 結語

綜上所述，糖尿病與腫瘤的發生發展關系密切，一方面多種腫瘤可同時伴有糖尿病,另一方面糖尿病又可促進某些腫瘤的發生發展，可能由多種因素綜合作用引起，其機制復雜。糖尿病本身的病理生理改變，如高胰島素血癥，高血糖等都可增加糖尿病患者罹患惡性腫瘤的風險，胰島素樣生長因子與炎性因子可能在其中起到一定作用。因此，降低糖尿病患者體內胰島素水平，減輕胰島素抵抗，降低血漿IGF-1水平，并及時及早控制血糖，有可能減少糖尿病患者罹患惡性腫瘤的危險性。臨床診療過程中，積極治療糖尿病可降低患者并發惡性腫瘤的風險，在糖尿病患者中篩查惡性腫瘤對于早期發現腫瘤有著積極的意義。研究糖尿病并發腫瘤的機制，發現并阻斷某些糖尿病并發腫瘤的信號通路對于防治糖尿病以及相關腫瘤都有著重大的意義。

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The progress of the relationship between diabetes mellitus and cancers

XiaHongmiao,TangShiqi,BaiYujie,WuLinyu,JiangYuling

(MedicalExaminationCenter，RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China)

In recent years,the incidence of diabetes mellitus and tumor is increasing gradually,which has become the two most important diseases that threaten the survival and health of human being.A number of studies have shown that the development of diabetes mellitus and cancer is closely related,and on one hand,a variety of tumors can be accompanied by diabetes mellitus,on the other hand,diabetes mellitushe can increase the incidence of many cancers.However,the underlying mechanism is not completely clear.Therefore,it is of great significance to explore the relationship between diabetes mellitus and related tumors for the clinical diagnosis,treatment and prevention of related diseases.In this paper,we reviewed the recent progress in the study of the relationship between diabetes mellitus and cancer and its mechanisms in order to provide a scientific basis for early diagnosis and effective treatment of the diseases.

Diabetes mellitus；Neoplasms；Insulin；Risk factors

湖北省公益性科技項目(2013BKB012)

夏洪淼，碩士在讀，Email：13297062729@163.com

R587.1;R73

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2017.02.030

2016-09-12)