中國高齡不孕女性輔助生殖技術治療的倫理思考

孫 琴，許娟娟，陳 莉

(南京軍區南京總醫院生殖醫學中心，江蘇 南京 210000，154824354@qq.com)

中國高齡不孕女性輔助生殖技術治療的倫理思考

孫 琴，許娟娟，陳 莉*

(南京軍區南京總醫院生殖醫學中心，江蘇 南京 210000，154824354@qq.com)

年輕女性受教育以及事業的影響，推遲生育時期，導致生育力下降；加之中國現行生育二孩政策的全面開放，越來越多的高齡婦女有妊娠的要求，對輔助生殖技術的需求與日俱增。但對中國高齡不孕婦女實施輔助生殖技術治療面臨著一系列的醫學和倫理問題，如高齡女性ART助孕妊娠率低，流產率高；妊娠相關并發癥、胎兒染色體異常發生率明顯增加。對此，從年齡限制、贈卵抉擇、加強高齡不孕女性ART治療前的生育咨詢、關注其心理問題、植入前遺傳學篩查技術的應用等方面對解決這一系列醫學和倫理問題進行思考。

高齡婦女；不孕；輔助生殖技術；生命倫理

隨著社會經濟不斷發展，受教育、事業競爭等影響，婦女推遲生育計劃的人數劇增，加上中國現行生育二孩政策全面推行之后，高齡婦女有妊娠要求已成為社會普遍現象，隨之而來年齡老化相關的不孕和高齡女性對輔助生殖技術(Assisted Reproductive Technology，ART)的需求逐年增加。ART技術包括常見的體外受精-胚胎移植(In Vitro Fertilization，IVF)、卵胞質內單精子顯微注射(Intracytoplasmic Sperm Injection，ICSI)技術等，是針對高齡女性卵巢儲備功能減退這一生理特征，最高效的利用其剩余的卵子或借助他人捐贈卵子成功妊娠的技術。中國高齡不孕女性ART治療中面臨諸多的醫學問題和倫理沖突，成為生殖領域研究的難點和生命倫理學家關注的焦點。

1 高齡的定義

文獻報道[1]，隨著婦女年齡的增加，30歲以后生育能力(卵巢的儲備卵泡數目、卵子的質量)開始下降，35歲以后尤為明顯，40歲達到警戒狀態。國內外學者目前對于婦女高齡的定義沒有統一標準，但大多數文獻支持將婦女年齡在35歲及以上定義為高齡。

2 不孕癥定義及與年齡的關系

不孕癥指夫妻雙方未采取避孕措施而一直未妊娠達到1年及以上。不孕婦女的百分比隨著女性年齡增加而逐漸升高[2]：20～24 歲已婚婦女的不孕癥發生率為6%，25～29 歲為9%，30～34歲為15%，35～39 歲為30%，40～44 歲為64%。

3 中國高齡女性ART助孕面臨的醫學問題和倫理沖突

高齡婦女與年輕婦女相比，需要花費更多的時間、精力和資金進行ART助孕治療，且妊娠率低、流產率高，年齡作為一個獨立的因素影響ART的妊娠結局。生育權是每位女性的基本權利，高齡女性同樣享有法律上賦予的基本生育權，中國的婚姻法與計劃生育法中沒有規定高齡女性禁止生育，高齡不孕女性實施ART技術助孕的要求完全合法。但是，很多高齡女性經過多次助孕仍無法獲得可移植胚胎，不但消耗大量的醫療資源，其本人也需要承擔巨大的精神心理壓力，那么，從治療的合情、合理性角度考慮，高齡不孕人群實施ART助孕治療是否應設置年齡上限？

3.1 高齡女性妊娠相關并發癥、胎兒染色體異常發生率明顯增加

高齡女性由于年齡的關系身體各方面機能下降，有相當一部分可能已經合并心腦血管疾病如高血壓、糖尿病等，她們的身體條件是否適合妊娠？而一旦妊娠，其孕產期并發癥增加，研究顯示[3]，婦女40 歲以上患妊娠期高血壓疾病的概率較年輕增加2倍；40歲以上女性妊娠后死胎發生率為10%，也較年輕婦女的4%明顯增加。她們能否承受妊娠帶來的雙重負荷是任何一位臨床醫生都無法給出精確答案的棘手難題，而妊娠并發癥的治療又增加了醫療負擔和醫療風險。

Hook等[4]研究發現，隨著母親年齡的增高，唐氏綜合征(DS) 及其他染色體非整倍體的風險均逐漸增高。嬰兒發生染色體異常的概率明顯隨母親年齡增加而上升，30歲以下的發生率為1/500，30 歲左右為為1/270，35歲左右為1/80，40歲左右為1/60，45歲左右為1/20。生育不健康孩子將給家庭、社會帶來沉重的負擔。因此，高齡不孕女性要求實施ART助孕治療前應加強生育咨詢，充分評估身體狀況，胚胎植入前考慮遺傳學篩查，妊娠后加強產前檢查和診斷。

4 高齡不孕婦女ART助孕治療的應對策略

4.1 高齡不孕婦女ART助孕治療的年齡限制

2003年原衛生部重新修訂的《人類輔助生殖技術規范》和《人類輔助生殖技術和人類精子庫倫理原則》中，對高齡婦女的行ART助孕治療的最大年齡都沒有限定。Tsafria等[5]回顧性研究其中心10年381 例40歲以上婦女的1217個ART助孕治療周期，40歲妊娠率13.9%，45歲時妊娠率僅2.8%。2015年國內學者對40歲以上育齡婦女接受體外受精/卵胞質內單精子顯微注射-胚胎移植(IVF/ICSI-ET)治療者的臨床結局分析,320個起始周期按年齡分為40歲、41歲、42歲及43歲以上4組，活產率分別為20.25%、7.14%、5.08%和0.00%[6]。由此建議高齡婦女ART治療應該限制患者年齡不超過43歲且具備適當的卵巢反應性，而對于年齡在43歲以上的女性，尋求贈卵治療或提前冷凍胚胎可能是更好的選擇。

4.2 中國高齡不孕女性的贈卵抉擇

贈卵的主要指征包含了高齡絕經和圍絕經期婦女[7]，國內文獻對于年齡在43歲以上的女性建議尋求贈卵治療，但目前國內尚未建立卵子庫。

中國關于贈卵暫無法律條款約束，行業規范有相關規定：贈卵是人道主義行為，禁止商業化供卵，允許無償捐贈。2003年原衛生部頒發的《人類輔助生育技術規范》明確指出：卵子捐贈僅限于接受ART治療周期婦女，要求每周期獲取成熟卵子20枚以上，在保留15枚的基礎上方可進行捐贈。這個規定極大地增加了贈卵具體操作的麻煩，導致卵子來源極度匱乏，而贈卵需求巨大，供求比例失衡大大增加了當前中國高齡女性獲得贈卵的難度和不確定性。而卵子捐贈本身也帶來諸多倫理爭議，要想解決這一難題，有待于我國贈卵相關的法律行規的完善和倫理監管的加強。

4.3 加強高齡不孕女性ART治療前的生育咨詢

由于目前中國所有ART助孕治療費用均為患者自行承擔，IVF/ICSI治療一個周期經濟花費約2萬～3萬，高齡婦女臨床妊娠率低，自然流產率高，可能需要多次助孕治療方能受孕，也存在多個周期治療受孕失敗的可能，經濟負擔巨大。因此對于高齡不孕女性，計劃妊娠前應加強生育咨詢，醫務人員需遵循《人類輔助生殖技術和人類精子庫倫理原則》有利于患者、知情同意、保護后代、社會公益、嚴防商業化、倫理監督的原則，綜合女方年齡、卵巢儲備、身體狀態等多因素，充分評估其ART助孕成功概率、ART過程中的風險、經濟負擔，以及一旦妊娠的醫療風險，告知患者夫婦除常規IVF/ICSI治療以外高齡相關影響，以利于醫患雙方共同決定是否實施ART助孕。

4.4 關注高齡婦女接受ART治療時的心理問題

高齡不孕女性特殊的生理條件決定了其實施ART治療時更大的精神心理壓力，焦慮發生率較高，有些患者長期處于抑郁狀態，特別是高齡失獨女性，雖然高齡患者由于閱歷加深承受能力超過年輕患者，但研究發現[8]，沉重的心理壓力是導致胚胎種植率下降和流產的原因之一。因此，高度關注高齡不孕婦女的心理問題，針對患者在接受ART治療過程時表現出來的不同心理狀態，給予相應的心理疏通與輔導，可以有效緩解患者精神壓力，減少就診盲目性，增強信心，從而提高ART助孕療效。

4.5 植入前遺傳學篩查技術的應用

植入前遺傳學篩查(pre-implantation geneticscreening, PGS)技術對ART的胚胎進行染色體數目、結構的篩查以選擇染色體正常的胚胎植入,增加臨床妊娠率和降低流產率。歐洲人類生殖與胚胎學會報告[9]，高齡女性(年齡>35)的胚胎非整倍體胚胎比例高達60%，導致高比例無效移植和40%以上的流產風險。高齡不孕婦女是PGS技術的主要適應證。但高齡女性可用于PGS檢測的胚胎數量極其有限；且PGS可能會導致一些本有正常發育潛能的珍貴胚胎未能在體外發育到囊胚而被丟棄；加上PGS檢測費用昂貴，目前該技術尚未在高齡實施助孕女性中廣泛開展，缺乏大樣本的隨機對照研究來證實其療效。針對如何提高高齡不孕女性ART治療的有效性，需要生殖醫學領域的基礎研究與臨床醫務工作者潛心研發前沿技術來解決難題。

隨著ART技術的發展，極大程度解決了部分高齡婦女的生育困難。但ART技術不是萬能的，我們應綜合高齡婦女的身體情況、卵巢儲備功能等綜合因素評估其生育力，充分尊重高齡婦女的生育權利，但從有利而不傷害的生命倫理原則出發，建議年齡≥43歲的女性放棄ART技術助孕或尋求贈卵，而年齡在43歲以下具備生育條件的高齡婦女，尊重其知情同意權，應全面告知高齡妊娠的風險和不良后果，以及助孕治療的有限性，與患者充分溝通并知情同意的基礎上，選擇合適的ART技術盡快幫其實現生育夢想。

[1] Leridon H. Can assisted reproduction technology compensate forthe natural decline in fertility with age? A model assessment[J].Hum Reprod,2004,19(7) :1548-1553．

[2] Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine.Aging and infertility in women[J]. Fertil Steril,2006,86(5 Suppl1)：248-252.

[3] Gilbert WM,Nesbitt TS,Danielsen B. Childbearing beyond age 40:pregnancy outcome in 24 032 cases [J]. Obstet Gynecol,1999,93(3):9-14.

[4] Hook EB, Cross PK, Schreinemachers DM. Chromosomal abnormality abnormality rates at amniocentesis and in live-born infants. JAMA, 1983, 249(15): 2034- 2038.

[5] Tsafria,Simona,ReveA,et al.Retrospective analysisof 1217 IVF cycles in women aged 40 years and older[J]．ReprodBiomed Online,2007,14(3):348-355．

[6] 馮翠娥,姜宏.40歲以上高齡婦女體外受精/卵胞質內單精子顯微注射——胚胎移植臨床結局分析[J]. 生殖與避孕,2015,35(1):62-66.

[7] 希里尼斯登. 體外受精與輔助生殖——Bourn Hall 診所臨床實踐與實驗室操作指南[M]. 金松，陳雷宋.譯.北京: 人民衛生出版社, 2010:289-298.

[8] Ledee N,Koppel B,Frydman R,et al.The impact of stress in the maternofetal relationship:an immunological approach[J].Gynecol Obestet Fertil,2003,31(9):778-781.

[9] Geraedts J, Montaq M, Maqli MC. Polar body array CGH for prediction of the status of the corresponding oocyte. Part I: clinical results[J]. Hum Reprod, 2011, 26(11): 3173-3180.

〔修回日期 2017-04-01〕

〔編 輯 吉鵬程〕

Ethical Thinking on the Assisted Reproductive Technology Treatment in Senility Infertile Women in China

SUNQin,XUJuanjuan,CHENLi

(ReproductiveMedicineCenter,NanjingGeneralHospitalofNanjingMilitaryRegion,Nanjing210000,China,E-mail:154824354@qq.com)

Young women affected by education and career delay the childbearing period, which results in reduced fertility. With the two-child policy completely opening, more and more elderly women have demands for pregnancy and the need of assisted reproductive technology (ART) increases day by day. However, the ART treatment faces with a series of medical and ethical problems. For example, the pregnancy rate of aged women is low but the abortion rate is high; and the incidence of pregnancy complications and fetal chromosomal abnormality increases significantly. In this regard, it can solve these problems through limiting the women's age, choosing the donated eggs, strengthening the counseling for elderly infertile women before ART treatment, paying attention to the psychological problems and applying the genetic screening technology before implantation.

Elderly Women; Infertility; Assisted Reproductive Technology; Life Ethics;Biothics

*通信作者，E-mail：yepiaochen@126.com

R-052

A

1001-8565(2017)05-0544-03

10.12026/j.issn.1001-8565.2017.05.03

2017-02-25〕