造血干細胞移植預處理對腸屏障功能的損傷及其營養干預

李冠臻，丁麗麗，李長平，程博，楊子艷

(北京醫院營養科，國家老年醫學中心，北京 100730)

·綜述·

造血干細胞移植預處理對腸屏障功能的損傷及其營養干預

李冠臻，丁麗麗，李長平，程博，楊子艷

(北京醫院營養科，國家老年醫學中心，北京 100730)

造血干細胞移植目前廣泛應用于惡性血液病、非惡性難治性血液病、遺傳性疾病和某些實體瘤治療，其治療效果得到了臨床充分肯定，移植前預處理是移植成功的關鍵一步，但超大劑量放化療會對正常腸道屏障功能造成不可避免的損傷。目前對于白血病移植預處理患者的營養干預案例較少，國內尚無通過營養手段減輕大劑量放化療對造血干細胞移植患者腸屏障功能損傷的報道，本文就此予以綜述。

造血干細胞移植；移植預處理；腸道營養

造血干細胞移植(HSCT)是目前治療惡性血液病、骨髓衰竭性疾病、部分先天性及代謝性疾病的有效手段之一[1]。移植預處理是指給患者超大劑量化療和(或)超致死量的全身放療照射(TBI)，盡可能地殺滅體內殘留的腫瘤細胞；騰空造血細胞龕利于植入；抑制或摧毀受者體內的免疫細胞，減少排斥，為移植的造血干細胞準備空間，是HSCT過程中不可缺少的環節。人體腸屏障是由腸上皮細胞層、黏液層、腸道正常菌群、腸道免疫系統等組成的復合屏障，可以有效阻擋腸腔內寄生菌及毒素對人體的侵害，HSCT預處理方案中化(放)療強度較大，極易引起腸屏障損傷及功能障礙[2]。目前對于血液病患者臨床營養治療的研究較少，通過營養干預手段防治HSCT患者預處理腸屏障損傷缺乏統一的方案，故本文就近年來國內外相關研究進行綜述。

1 預處理方案對腸屏障功能的損傷

1.1 預處理化療方案對腸屏障功能的影響 當機體接受預處理大劑量沖擊化療時，腸絨毛萎縮，小腸吸收功能減弱而導致腹瀉。同時腸黏膜易形成潰瘍，潰瘍內細胞緊密連接中斷，細菌和腸道內毒素易穿透腸壁產生細菌移位。大劑量化療會對腸黏膜毛細血管造成損傷而影響黏膜血液供應，導致腸腔內微生物侵襲腸黏膜形成局灶性感染[3]。同時還可引起腸屏障功能不同程度的破壞：腸黏膜黏液分泌功能下降，小腸定向蠕動消失導致機械屏障功能受損；腸腔內定植菌群紊亂，致病菌過度繁殖并通過其產生的外毒素損傷生物屏障；腸黏膜抵抗力下降，通透性增加，對腸腔內化學物質的損害抵抗力下降導致化學屏障功能減弱；腸黏膜細胞分泌免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)和免疫球蛋白E(IgE)等免疫球蛋白減少，T細胞屏障功能受損[4]。大劑量化療既可以減少免疫細胞數量，同時也可導致免疫調控異常，細胞免疫及體液免疫均受到影響。研究證實[5-6]，高劑量化療可特異性導致腸黏膜免疫功能障礙，引起T淋巴細胞及腸道派伊爾氏淋巴結內細胞減少，促進炎癥介質釋放，造成腸屏障功能紊亂。預處理化療可導致腸-肝軸明顯受損，近年來研究證實[7-9]化療可導致肝功能受損，致使肝臟清除毒素能力下降。當肝功能受損時，腸道黏膜屏障功能明顯下降，通透性增加，大量內毒素通過腸道吸收后轉移至肝臟，導致肝臟網狀內皮系統進一步損傷，從而激活補體替代途徑引發高熱、低血壓、彌漫性血管內凝血等全身反應。同時，損傷的肝臟網狀內皮系統會釋放大量炎性因子、花生四烯酸代謝產物及活性氧自由基等，可導致全身炎性反應綜合征，出現全身高代謝狀態、膿毒癥，甚至發生多器官功能障礙綜合征和多器官功能衰竭。

腸道內微生物在維持正常腸屏障功能中扮演著重要角色，不僅為腸道黏膜細胞提供某些營養成分，維持微生物生態系統平衡性，而且還形成微生物膜，構成腸機械屏障的重要組成部分。最新研究顯示[10]，正常腸道微生物對骨髓移植大劑量化療后的炎性反應及移植物抗宿主反應具有保護效應，可以減少HSCT患者移植后并發癥。但當機體接受預處理后，腸黏膜屏障功能減弱，菌群微生態環境受到破壞，大量保護腸道的益生菌被殺滅，一旦腸道黏膜上皮遭到破壞后細菌就會易位，從而導致膿毒癥等全身感染癥狀。

1.2 全身放療照射(TBI)對腸屏障功能的影響 目前認為胃腸道可耐受的放射線劑量為45Gy，直腸為55 Gy，但HSCT患者預處理時放射劑量常高于胃腸道可耐受劑量，因此放射性腸屏障功能損傷不可避免。預處理TBI方案可以對腸道機械、化學、生物及免疫屏障造成不同程度地損傷。腸隱窩干細胞在維持腸機械屏障結構和功能的完整性及損傷后修復中扮演著極為重要的角色，腸上皮細胞及腸隱窩干細胞對放射線極為敏感，高劑量TBI可導致小腸隱窩細胞發生增殖抑制、凋亡上調及細胞變性壞死，使小腸絨毛上皮缺乏更新來源，進而破壞腸上皮結構的完整性，損傷腸道機械屏障。動物實驗表明，當小鼠接受高劑量TBI后，腸隱窩干細胞大量死亡，放療結束后極少或再無上皮細胞再生[11]。此外，預處理TBI方案可以使腸道炎癥介質分泌增多，損傷杯狀細胞的分泌功能，導致腸黏液分泌異常，影響腸道機械蠕動功能，造成嚴重腹瀉、腹脹及體液丟失。

由于放射線改變了腸道菌群內環境，接受預處理的患者普遍存在腸道菌群失調。雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸球菌等優勢菌群數量減少，大腸桿菌等條件致病菌數量增加。過度增殖的致病菌可直接對腸上皮產生破壞作用，并可產生大量的內毒素，當腸生物屏障減弱時，內毒素可大量進入血液循環產生內毒素血癥，激活體內補體系統、凝血及纖溶系統，對機體多個臟器產生損害。預處理TBI方案可直接對腸道黏膜免疫屏障產生損傷，抑制腸道淋巴細胞增殖及分泌免疫活性物質，腸源性感染風險顯著增加。對小鼠進行TBI 可導致其腸黏膜免疫系統受到嚴重損傷[12]，表現為全小腸派伊爾氏淋巴結和上皮內淋巴細胞數量減少，分泌功能減退，照射結束后腸道免疫細胞數量減少50%以上。

2 造血干細胞移植預處理的營養干預

2.1 營養篩查與評估 2016年歐洲腸外腸內營養學會(ESPEN)癌癥患者營養指南[13]建議，為早期發現癌癥患者營養不良，推薦從患者確診開始常規評估營養攝入、體質量變化和體質量指數等營養指標，是否重復評估取決于其臨床病情的穩定情況。對于篩查異常的患者，需要客觀、定量評估其全天營養攝入、受營養影響的表現、肌肉含量、身體活動能力和全身炎性反應程度。對于接受TBI的患者應進行吞咽困難篩查和管理，并鼓勵和教育患者在腸內營養期間如何維護其吞咽功能。

2.2 能量和營養物質需求 在造血干細胞移植預處理期間及移植術后，建議患者根據身體狀態保持一定量的活動并確保充足的能量攝入，能量供給量為25～30 kcal·kg-1·d-1，蛋白質攝入量應高于1 g·kg-1·d-1，如果可能，應達到1.5 g·kg-1·d-1，以避免營養狀態惡化，干擾治療進程。對合并胰島素抵抗、體質量下降的患者，可增加脂肪供能比例，以便提高膳食能量密度并降低血糖負荷。對于經口攝入食物不足的患者，可首先選擇口服營養補充劑(ONS)及腸內管飼。如果患者有嚴重的黏膜炎、頑固性嘔吐、腸梗阻、嚴重吸收不良、長期腹瀉或出現移植物抗宿主病(GVHD)胃腸道排異時，可選用補充性腸外營養(PN)[13]。為了維護HSCT預處理患者腸道黏膜屏障及消化吸收功能，在沒有腸內營養(EN)絕對禁忌證情況下，可予以PN聯合小劑量EN緩慢持續泵入。

2.3 營養組件在保護預處理患者腸屏障功能的應用 研究證實[14]，在腸內營養中添加谷氨酰胺、精氨酸、生長因子及益生菌等組件不僅能防治營養缺乏，而且能刺激免疫細胞增強免疫應答，維持腸屏障功能，減少放化療對腸黏膜造成的損傷。

2.3.1 谷氨酰胺 谷氨酰胺(Gln)的應用目前在臨床上存在爭議，2016年ESPEN癌癥營養指南中指出，目前尚無足夠一致的臨床數據資料推薦使用Gln以改善接受大劑量放化療和造血干細胞移植患者的臨床結局，但Gln對黏膜炎、腹瀉、臨床感染、GVHD和腫瘤復發率的作用目前仍有待進一步研究。腫瘤患者接受放化療后，由于機體應激反應，消耗大量的儲存Gln,導致血液中濃度下降，骨骼肌釋放增加，各組織內Gln濃度下降。由于Gln是人體內快速增殖細胞的主要能源，也是蛋白質、核酸合成的前體，在放化療引起機體應激反應狀態下為條件必須氨基酸，對于腸道黏膜屏障及腸上皮細胞具有一定的保護作用[15]。2016年美國腸外腸內營養學會(ASPEN)會刊發表了Sayles等[16]的回顧性研究，口服Gln可以有效防治成人癌癥患者放化療相關性黏膜炎，可以顯著減少2級以上黏膜炎的發生率和(或)減少體質量降低以及黏膜炎的持續時間、發生時間和嚴重程度。陳幸華等[17]通過對38例接受外周造血干細胞移植的患者進行Gln腸外營養對照試驗，證實添加Gln的全胃腸外營養可改善造血干細胞移植患者的營養狀態，減少胃腸黏膜損害，保護腸屏障功能。但有研究證實，谷氨酰胺也是腫瘤細胞生物合成的重要營養底物，在缺氧環境下Gln和醋酸鹽會替代葡萄糖成為腫瘤三羧酸循環的主要能量來源；此外Gln還可作為脯氨酸的前體物質促進腫瘤細胞生長，在壓力條件下脯氨酸會作為腫瘤細胞主要能量來源，而腫瘤細胞這一代謝特點及全身炎癥狀態導致了機體的營養狀況受損、生理功能及免疫功能下降，從而損害機體對放化療的抵抗力[18]。因此谷氨酰胺在移植預處理患者中的使用效果和臨床結局改善仍有待進一步探索。

2.3.2 精氨酸 精氨酸是目前研究認為可以有效抑制腫瘤細胞生長的一種條件必須氨基酸，參與體內尿素循環，是蛋白質、多胺及一氧化氮合成的前體物質，通過促進淋巴細胞增殖與代謝發揮增強細胞免疫的作用，對維持和保護腸道黏膜屏障功能及腫瘤特異性免疫具有重要作用[19]。此外，精氨酸還可以促進腸道具有合成作用激素的釋放和維持氮代謝的平衡，并具有免疫刺激和胸腺刺激作用，適量的精氨酸補充可提高預處理患者血液中IgE、免疫球蛋白C的濃度，改善機體及體液免疫功能，其潛在機制可能是通過改善氮平衡，增加功能性蛋白質合成而發揮作用[20]。

2.3.3 生長因子 目前研究已知三葉因子家族、角化細胞生長因子、成纖維細胞生長因子、轉化生長因子-β、巨噬細胞-粒細胞集落刺激因子、重組人生長激素、表皮生長因子等腸源性分子對于維持腸屏障功能及黏膜完整性具有積極作用。其中重組人生長激素可以刺激肝臟和腸黏膜上皮細胞產生大量胰島素樣生長因子，發揮促進腸黏膜細胞蛋白質合成、細胞分裂增殖加速、抑制細胞凋亡、增加黏膜厚度、改善腸道絨毛活力、刺激腸上皮再生等保護作用。研究表明，表皮生長因子可以顯著提高全腸外營養的放射性腸炎大鼠腸黏膜對谷氨酰胺的攝取能力，促進放射性腸黏膜損傷的修復及形態結構的改善，對腸屏障功能發揮保護作用[21]。

2.3.4 益生菌制劑 益生菌是指能在腸道生態系統中存活的正常菌群或具有調節和有益作用的外來菌，其對腸屏障的保護作用目前被廣泛認可，保護作用機制可能包括：維持腸內菌群平衡，抑制致病菌過度繁殖；促進腸黏膜細胞緊密連接相關蛋白表達；改善腸道免疫功能，提高機體免疫力；及時清除腸內致癌物，誘導腫瘤細胞凋亡[22]。目前研究及使用較多的益生菌有乳酸桿菌、雙歧桿菌等，及時補充益生菌制劑對移植患者預處理期間腸道菌群失調引起的全身感染、炎性反應綜合征、MODS等的防治具有重要意義[23]。

3 問題與展望

移植預處理是造血干細胞移植患者均要接受的治療手段，而大劑量放化療必然會造成腸屏障功能損傷，目前國內尚無造血干細胞移植患者的營養干預指南，對于預處理造成的胃腸道功能損傷營養干預仍處在探索階段，因此，如何進一步完善HSCT患者胃腸功能損傷的診療手段，找到適合于造血干細胞移植患者的營養干預及治療方法，通過營養支持減少預處理過程中不良反應，是未來研究中有待解決的問題。

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Injury of intestinal barrier function after the pretreatment of hematopoietic stem cell transplantation and its nutritional intervention

Li Guanzhen,Ding Lili,Li Changpin,Cheng Bo,Yang Ziyan

(Department of Nutrition,Beijing Hospital,National Center of Gerontology,Beijing 100730，China)

Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is currently widely used in malignant hematologic diseases,non-malignant refractory hematological diseases,genetic diseases and some solid tumor treatment,the effect of the treatment got the clinical fully affirmed.Pretreatment is the key to the success of transplantation,however,high dose radiotherapy and chemotherapy can cause the injury of intestinal barrier function.At present,there are rarely cases of nutritional intervent pretreatment patients with HSCT,there is no domestic through nutrition intervention to alleviate the high dose radiotherapy and chemotherapy on hematopoietic stem cell transplantation in patients with intestinal barrier function injury reports.We reported the latest advances in the nutritional treatment of intestinal barrier damage after pretreatment of HSCT.

Hematopoietic stem cell transplantation;Transplantation conditioning；Enteral nutrition

國家自然科學基金項目(81270917)

李冠臻，醫師，Email:LGZ20072007@126.com

R617

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2017.01.034

2016-11-27)