缺血性腦中風的病因及發(fā)病機制的研究情況

鄭曉嬌

長春中醫(yī)藥大學，吉林長春 130117

缺血性腦中風的病因及發(fā)病機制的研究情況

鄭曉嬌

長春中醫(yī)藥大學，吉林長春 130117

缺血性腦中風是腦疾病中的最主要的一類疾病，因其具有發(fā)病迅速、病情復雜、病情變化快、致死與致殘率偏高等特點，被譽為本世紀對人類的健康最具有“影響力”的神經系統(tǒng)疾病。該文通過分析 4 個發(fā)病機制和病因，并通過這些機制明確臨床中針對那部分去治療可以更加有效地改善患者的臨床癥狀，進而為臨床及科研提供部分依據(jù)。

缺血性腦中風；病因；發(fā)病機制

腦組織是人體所有組織中對于血液和其中的氧需求最高的組織器官，短暫或一過性的缺血、缺氧都會對腦組織構成嚴重的影響， 可以引起相應的病理變化，最終導致腦損傷或腦死亡，而這種病情的變化，通常都是伴隨 著 缺血、缺氧的時間 延長而 加 重[1-2]。 腦 水 腫的出現(xiàn)是腦缺血性疾病的早期標志，同時腦水腫還可以影響到顱內壓及相應部分的腦血管走形和神經走形，以至于形成腦疝等。 因此，腦水腫是決定了病情變化及腦梗塞引起的 缺血、缺氧的程度 深 淺 的 重 要 標志之一[3]，并 可以決定患者的遠期預后，甚至生命存活。而腦組織的缺血、缺氧還可以影響到腦神經細胞的生存與功能變化，嚴重的缺血缺氧還可以導致神經阻斷，最終在臨床中以突然昏倒，口眼歪斜，半身不遂，語言不利等較為嚴重的臨床癥狀群 出 現(xiàn)[4-5]。 然而在 眾 多 發(fā)病機制中的 部 分 研 究 中，可以從大腦由于缺血、 缺氧所引發(fā)的一系列反應看出，腦缺血的導致大腦神經細胞的損傷及血流量減少而出現(xiàn)的并發(fā)癥。而腦血流量及流速的強弱有決定了腦組織中腦細胞的能量代謝，這種串聯(lián)反應，正說明了缺血性腦中風的作用機制非常復雜，同時包括了像細胞內能量代謝障礙機制和氧化去極化反應機制；細胞氧化應激機制及炎癥介質反應機制和神經細胞凋亡衰老機制等，由于這些機制的出發(fā)點各不相同，但都會進一步影響到腦細胞的恢復與好轉，相互重疊有互相影響，因此這種惡性循環(huán)會加重腦組織的缺血缺氧引發(fā)的并發(fā)癥，最終導致大腦不可逆性損傷。

1 缺血性腦中風的腦組織能量代謝障礙及腦細胞內缺氧去極化

缺血性腦中風的腦細胞及腦組織是出于一種持續(xù)性缺血模式下，因此腦組織的能量代謝是在腦組織缺血后開始作用的，而其中由于腦組織缺血就會影響腦組織的正常攝取養(yǎng)分及氧氣，因此細胞內的代謝能力就要有所下降，而由于能量合成與釋放的下調，需要能量出入細胞內的離子因此而失去平衡，最終由于細胞內外的離子失衡而進一步的加重能量代謝的調整。而由于供血不足導致的細胞損傷會進一步使細胞周圍的供血及周圍的腦組織包括腦神經細胞在內發(fā)生缺氧去極化反應，這種反應的實質是由于低氧區(qū)內細胞在乏氧的情況下，無法正常新陳代謝及轉述需要的離子和營養(yǎng)物質，排出細胞廢物及毒素，而在缺血后的腦細胞及腦神經恢復方面，只有依靠及時恢復血液供應及抑制缺氧引起的細胞極化反應。

缺血性腦中風后，細胞內是缺氧的狀態(tài)，而這種缺氧的狀態(tài)會影響細胞內的鉀離子及鈣離子的轉輸導致細胞內的鈣離子大量的富集增加，而最終因超出負荷量導致細胞的信號傳導功能癱瘓，而這種機制具體的作用是通過高通透性的鈣離子富集，使鈣離子的細胞內流增加， 而細胞膜的離子泵因大量內流的鈣離子而癱瘓，同時細胞質內的鈣離子濃度升高，影響需要鈣離子傳遞的細胞信號，致使細胞傳導功能癱瘓，同時內流增加的鈣離子導致大量的細胞內自由基的增加，進而加重了這一細胞信 號 傳 導的功能[5]。 缺血 性 腦 中 風 所 導致的細胞內離子超負荷的危害還是多種多樣，其中的一部分離子超負荷而引發(fā)細胞內的炎癥反應及細胞加速凋亡進度為其主要的表現(xiàn)。這種代謝的消耗集中在刺激膠質細胞后引發(fā)其分泌和產生過多的炎性細胞因子包括有白介素和細胞毒性氨基酸產物，從一個方面加速了細胞的凋亡及炎癥反應的深入。而細胞漿中的鈣離子濃度偏高會進一步促進和刺激細胞內其他酶的釋放和合成，這樣所產生酶會加速和促進細胞的快速凋亡，而細胞漿中的飽和鈣離子還會引起神經元中關于細胞信號傳導功能的缺失。因此控制腦組織過度的能量代謝及減少腦組織內細胞內缺氧去極化反應可以有效治療腦缺血引起的腦損傷。

2 缺血性腦中風與細胞氧化應激反應的關系

細胞的氧化應激反應又稱為氧化應激（OS），它是指人體在受到刺激的時候，體內的活性分子被迫的產生增多，以達到消除刺激產生信號源。 這種活性物質包括有活性氮自由基及活性氧自由基，這些擁有大量自由基的物質由于氧化的程度遠遠高于那些被清除的氧化物質， 導致人體的氧化系統(tǒng)同抗氧化系統(tǒng)的平衡失偏，進而導致了機體組織的傷害。正常人體內存在兩大類的抗氧化系統(tǒng)，這兩類系統(tǒng)根據(jù)自己的工作不同，把人體抗衰老發(fā)揮的淋漓盡致，其中酶學抗氧化系統(tǒng)是體內較活躍的抗氧化的機制，而其中包括了過氧化氫酶及谷胱甘肽過氧化酶等物質，這些物質可以有效地將人體的氧化自由基清除，達到清除垃圾的目的，同時在人體正常的時候，氧化環(huán)境及抗氧化系統(tǒng)是動態(tài)平衡的，人體只有維系這種平衡才能健康、茁壯的成長，而另一種對抗氧化的系統(tǒng)成為非酶學類抗氧化系統(tǒng)，其中以維生素及微量元素組成。大量的研究顯示機體內的高活性分子的釋放及活性氧自由基及活性氮自由基刺激可以誘發(fā)血管的再造或進一步缺血。

在細胞內的氧化應激反應中活性氧自由基的反應是比較活躍的，而這里的活性氧自由基包括有氧陰離子（O2-）及羥自由基（OH-）和過羥自由基（H2O2）這幾類，而氧陰離子自由是是誘發(fā)其他氧化應激反應的起始端，其中對細胞危害最大當屬羥自由基，而細胞內有清除氧自由基的物質，但生理狀態(tài)下由于細胞內不會大量的生產自由基，因此足以消除這些促使細胞老化的物質，但特定的情況下，這些超氧化物歧化酶將這些多余的自己中和掉，阻斷其毒性作用，而腦缺血時大量新生產的自由基遠遠大于其清除的能力，這樣的結果導致未清除的自由基侵襲細胞，即所謂的氧化應激損傷，通過一些對于大鼠腦組織的研究發(fā)現(xiàn)，腦組織對于氧化應激的反應非常靈敏，因此自由基可以輕易攻擊大腦組織細胞。 而細胞內的另一種活性自由基是氮自由基，其中包括了大量的一氧化氮（NO）、二氧化氮（NO2）和過氧化亞硝酸鹽（ONOO-）等。 一氧化氮是一種不穩(wěn)定性氣體，其化學性質非常活躍，在通常情況下可以很輕松地與陰性氧離子結合形成穩(wěn)定的二氧化氮，而在人體內部則與機體的其他物質發(fā)生反應，最終形成硝酸鹽或者亞硝酸鹽，因為這類鹽類可以穩(wěn)定地存在于機體內。因此說當大腦發(fā)生氧化應激反應是，這種一氧化氮的大量生成都是依靠這種物質的大量釋放與合成分解的作用。在短暫的腦供血不足時，一氧化氮的產生與釋放又不相同了，由于缺血的時間未達到大量提供一氧化氮合成酶的釋放，而僅僅表現(xiàn)為少量的一氧化氮的釋放，同時是以氧自由基的釋放偏高為主。這種釋放與產生的區(qū)別主要取決于大腦對于缺血的應激反應，由于時間短暫，未能及時開發(fā)這種復雜的反應機制，而僅僅以氧氣的自由基形式進行的氧化應激反應也從側面說明了人體，尤其是大腦對于氧的攝入的重要性，每一步都需要氧的參與，一旦不能達到生理供需時就會出現(xiàn)各種應激反應。

3 缺血性腦中風的細胞炎癥介質反應機制

在炎癥介質反應中，主要的物質是一種被叫做炎癥因子的物質，其中包括有 IL、TNF、NO 等物質，這些炎癥因子的聚集與富集都阻礙了正常細胞對于細胞內有營養(yǎng)物質的代謝與利用，而炎癥因子由于其特殊的炎癥表面可以有效地與細胞內的營養(yǎng)物質優(yōu)先分解使其表達成為自己需求的物質，而失去了這類營養(yǎng)需要供應的相應細胞成分，最終導致細胞內平衡打破，而使細胞失去了正常工作能力，最終導致細胞的死亡。

炎癥反應的介質不僅僅是白細胞，還有神經膠質細胞，這種細胞的生成與釋放是一個雙向調節(jié)作用的細胞，從中透過其產生及作用機制，可以明白炎癥作用對于整個腦組織的缺血、缺氧起到的作用是什么，同時也可以知道對于治療時機的選擇和對于藥物的應用，應該以什么類型的藥物為主。由于腦組織的損傷后會刺激和產生對于代償應激而做出修復功能的細胞或氨基酸，這類細胞可以用來修復和完善被進攻或丟失的一部分細胞正常組織，同時還可以修補受損的神經元，而因其過度的生長及在細胞內的大量存在，都會導致其他免疫信號的釋放，而間接地影響到其他神經細胞的神經傳導及轉輸，這些炎癥介質既能具有神經毒素的作用又可以對延緩腦部其他組織細胞的衰老起到一定作用，因此說這類炎癥介質細胞是一組間諜細胞。膠質細胞是一種大腦皮層中廣泛存在的一類具有潛在變幻功能的巨噬細胞，屬于炎癥介質中比較不穩(wěn)定的一部分組成，而膠質細胞在大腦組織嚴重缺血時會轉化為巨噬細胞參與腦組織的炎癥反應，同時將大腦組織內由于缺氧而產生的毒素吞噬并排除，但這個過程會占有細胞內的大量能量和空間，同時對于細胞膜的信號傳遞產生錯誤的信號影響，導致細胞內的信號無法正常表達出去，最終導致了細胞的受損與凋亡。

4 缺血性腦中風的神經元細胞的凋亡

在正常情況下細胞的死亡途徑有細胞壞死和細胞凋亡兩種。壞死是指細胞由于內部的細胞表達無法適應正常的生命模式而被迫表達，最終無法適應而細胞喪失其功能；細胞凋亡通常是指細胞內的某種特異分子的激活與表達而導致細胞無法正常工作，最后死亡。 腦細胞的死亡情況與其他細胞并無區(qū)別與不同，但當腦細胞缺血的時候，這種機制就會發(fā)生變化，有實驗證明了當大腦組織嚴重缺血時，機體會對這種缺血進行特異性表達，加速腦細胞的衰老和凋亡，而這部分細胞集中表達在神經元細胞上，由于神經元細胞同其他細胞相比屬于特殊類型細胞，其中大量的膠質細胞及免疫應答因子大量富集，而在機體缺血時，這部分的需求量增加會給細胞帶來巨大的負擔和壓力，因此神經元細胞的凋亡速度要比其他細胞迅速。

綜上所述，缺血性腦中風的發(fā)病機制中每個機制的具體產生過程均是一個獨立有相互影響的過程，在這個過程中，除了導致最終缺血區(qū)的腦組織更加缺氧的結果外，每一種機制之間的關系，先后發(fā)生的順序及那種機制的調控可以反方向的調節(jié)機體，減少細胞衰老、凋亡所帶來了臨床中負面癥狀或效應，而這些主要的機制例，屬氧化應激反應和細胞炎性介質反應最為重要，也是機制中相對復雜的，是值得細細研究，并通過這些機制明確臨床中我們針對那部分去治療可以更加有效地改善患者的臨床癥狀，從而達到控制這種棘手的疾病。

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10.16659/j.cnki.1672-5654.2017.04.189

2016-11-10）

鄭曉嬌（1989.10-），女，吉林長春人，碩士，研究方向：中藥學。