肝硬化患者肝細(xì)胞癌變的早期篩查與診斷

唐韜，秦春宏

1.南華大學(xué)第二臨床學(xué)院，湖南衡陽(yáng) 421000；2.南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院（新院），湖南衡陽(yáng) 421000

肝硬化患者肝細(xì)胞癌變的早期篩查與診斷

唐韜1，秦春宏2

1.南華大學(xué)第二臨床學(xué)院，湖南衡陽(yáng) 421000；2.南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院（新院），湖南衡陽(yáng) 421000

肝細(xì)胞癌是多數(shù)慢性肝病最終的死亡原因。肝細(xì)胞癌是所有慢性肝病發(fā)展過(guò)程中死亡率最高，早期發(fā)現(xiàn)對(duì)肝細(xì)胞癌患者的生存有著重要意義。過(guò)去的十多年里，各種肝細(xì)胞癌變的病因?qū)W危險(xiǎn)因素及促進(jìn)因素被發(fā)現(xiàn)，使肝細(xì)胞癌變?cè)缙诤Y查的有效性大為提高。西方國(guó)家當(dāng)中，每6個(gè)月進(jìn)行肝臟超聲檢查；中國(guó)等亞洲國(guó)家中，腫瘤標(biāo)志物同樣也被用在肝細(xì)胞癌變的診斷中。肝癌的診斷需要建立在現(xiàn)代影像學(xué)的基礎(chǔ)，例如：CT、MRI。如果進(jìn)行如上2個(gè)檢查后仍無(wú)法確定。則需要用到組織活檢這樣一個(gè)診斷金標(biāo)準(zhǔn)，組織學(xué)對(duì)肝癌的診斷起到了關(guān)鍵作用。

肝細(xì)胞癌；篩查；診斷；影像學(xué)

全世界中，肝癌發(fā)病率為男性腫瘤病人的第五位，女性腫瘤病人的第7位。據(jù)統(tǒng)計(jì)全球每年至少有60萬(wàn)人死于肝癌[1]。我國(guó)是一個(gè)乙肝大國(guó)，占總?cè)丝诘?0%左右，每年有10萬(wàn)人死于原發(fā)性肝癌，相當(dāng)于全世界死于肝細(xì)胞癌的42.5%[2]。我國(guó)原發(fā)性肝癌的患者，合并肝硬化的患者比例達(dá)53.8%～85.0%[3]。而HBV/HCV、非酒精性脂肪肝（NAFLD）/脂肪性肝炎（NASH）和其他的肝臟代謝失常，特別是NAFLD/NASH成為西方國(guó)家中肝細(xì)胞癌變的最重要的危險(xiǎn)因素[4]。缺乏對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展的生物學(xué)知識(shí)，缺少有效的治愈手段。最重要的預(yù)后因素仍然在早期階段的檢測(cè)。嚴(yán)格執(zhí)行早期篩查策略對(duì)存在危險(xiǎn)因素的病人特別重要。提高對(duì)病因?qū)W危險(xiǎn)因素的警覺(jué)，但不到20%的進(jìn)展期的患者有合適的臨床治療方案可選擇[5]。目前國(guó)際上推薦的原發(fā)性肝癌的診斷與篩查原則有：AASLD、EASL/EORTC、DGVS。在該篇綜述中，主要聚焦國(guó)外這3個(gè)原則。

1 識(shí)別及篩查目標(biāo)人群

不同的危險(xiǎn)因素的水平針對(duì)每位亞群的患者去制定適宜的篩查方法[5]。根據(jù)指南原則，篩選人群生存時(shí)間增加3個(gè)月以上則可認(rèn)為篩選準(zhǔn)則具有有效性。這種情況下，HBV感染的年齡＞40歲的亞洲男性以及年齡＞50歲女性每年的發(fā)病率約為2%，每年符合篩查條件的人群發(fā)生原發(fā)性肝癌的風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)1.5%～2.0%，識(shí)別有發(fā)生原發(fā)性肝癌的高危人群是主要的目標(biāo)。據(jù)美國(guó)、歐洲和德國(guó)肝臟/胃腸病學(xué)協(xié)會(huì)推薦，無(wú)論是何種病因的肝硬化患者。尤其是亞洲環(huán)太平洋肝臟研究協(xié)會(huì)對(duì)病毒性肝炎肝硬化患者的篩查更為嚴(yán)格。觀察到慢性乙型肝炎病毒感染者即使沒(méi)有肝硬化，但其肝癌的發(fā)病率仍然高于人群。這部分患者的篩查取決于各自地區(qū)的乙肝病毒感染的發(fā)生率。AASLD原則上推薦篩查40歲上亞洲男性及50歲上亞洲女性[5]。有肝癌家族史的非洲裔黑人，年齡過(guò)20歲則應(yīng)列入篩查對(duì)象。歐洲肝病學(xué)會(huì)指南建議更為嚴(yán)格，存在慢性活動(dòng)性乙型肝炎或有家族史的人群都應(yīng)進(jìn)行篩查。

鑒于非酒精性脂肪性肝炎肝細(xì)胞癌變的發(fā)生率高。目前德國(guó)指南建議對(duì)非酒精性脂肪性肝炎患者進(jìn)行篩查。為更好地預(yù)測(cè)不同的患患者群肝細(xì)胞癌變的風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)分系統(tǒng)應(yīng)用可以更好地評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)。REACH-B評(píng)分是HBV慢性感染患者的最佳評(píng)分方式。嚴(yán)格執(zhí)行新的指南，可使HCV肝硬化患者肝細(xì)胞癌變發(fā)生率降低1倍。指南同樣需要持續(xù)的改進(jìn)。

2 有效性、方法及篩查間隔時(shí)間

在HCC的發(fā)病率超過(guò)1.5%～2.0%，臨床常規(guī)治療中發(fā)現(xiàn)肝癌的早期監(jiān)測(cè)的有效性，很大程度上取決于患者的堅(jiān)持篩查和監(jiān)測(cè)方法的敏感性。

總體而言，研究都認(rèn)為腹部超聲檢查符合HCC的篩查成本效益。由于超聲具有廣泛性、準(zhǔn)確性、非侵入性同時(shí)廉價(jià)。目前所有的指南將其列為主要推薦。腹部超聲檢查高度依賴檢查者的檢測(cè)水平，不同的檢查者腹部超聲的靈敏度范圍為29%～100%。最近的一項(xiàng)meta分析顯示[5],專家可在對(duì)肝硬化患者進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，靈敏度顯著提高至63%（95%Cl為49%～76%）。因此，建議肝硬化患者去有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行超聲檢查。研究表明，肝硬化病人的最佳檢測(cè)時(shí)間為6個(gè)月，其研究結(jié)果表明：篩查間隔時(shí)間為6個(gè)月與篩查間隔時(shí)間為12個(gè)月相比，6個(gè)月的間隔時(shí)間可以顯著提高HCC的檢測(cè)靈敏度。篩查間隔6個(gè)月的靈敏度為70%，篩查間隔12個(gè)月的靈敏度為50%。有研究表明將篩查時(shí)間從6個(gè)月減少到3個(gè)月，并不能使腫瘤患者早期病變的檢出率升高。總之，6個(gè)月的篩查間隔時(shí)間，被認(rèn)為是高危患者最佳的篩查時(shí)間。

肝硬化患者的肝臟存在異質(zhì)性和結(jié)節(jié)性病變時(shí)，腹部超聲檢查篩查HCC的難度較大。需要CT和MRI作為替代的篩選方法，克服腹部超聲的不足，提高小肝癌的檢出率。雖然橫截面成像技術(shù)診斷肝癌的作用已經(jīng)得到認(rèn)可。有效性需要進(jìn)一步研究。研究表明，在相同的檢出率下，每年超聲檢查費(fèi)用要低于CT檢查（國(guó)內(nèi)大約為1/2）。總之，因?yàn)楦共砍暤某杀緝?yōu)于CT，所以CT檢查多用于腹部超聲無(wú)法檢測(cè)得地方。

3 肝細(xì)胞癌的診斷方法

一個(gè)嚴(yán)格的回訪政策是發(fā)現(xiàn)異常的關(guān)鍵，當(dāng)發(fā)現(xiàn)肝臟存在一個(gè)異常的增生結(jié)節(jié)，早期的超聲檢查是診斷肝細(xì)胞癌的關(guān)鍵。病理學(xué)研究表明大多數(shù)肝硬化病人肝臟上＜1 cm的結(jié)節(jié)不是HCC。根據(jù)當(dāng)前EASL和AALSD指南，因此，結(jié)節(jié)＜1 cm者，應(yīng)在第1年內(nèi)每3～4個(gè)月進(jìn)行隨訪，每6個(gè)月進(jìn)行超聲檢查。然而，在常規(guī)超聲檢查的結(jié)節(jié)＞1 cm，則應(yīng)通過(guò)非侵入性檢查或活檢，確定是否為肝癌。對(duì)于那些高度懷疑惡性的＜1 cm的獨(dú)立結(jié)節(jié)，進(jìn)行多普勒檢查。

3.1 無(wú)創(chuàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)

由于超聲或CT引導(dǎo)下穿刺活檢的局限性病理診斷（可行性，出血風(fēng)險(xiǎn)或針跡播種；高度不典型增生結(jié)節(jié)的鑒別與早期肝癌）。EASL2001臨床管理指南已經(jīng)公布肝硬化基礎(chǔ)上的肝癌非侵入性診斷標(biāo)準(zhǔn)，即影像學(xué)與實(shí)驗(yàn)室檢查。2種動(dòng)態(tài)影像學(xué)增強(qiáng)成像技術(shù)，在動(dòng)脈期提示結(jié)節(jié)＞2 cm，則可以診斷原發(fā)性肝癌；或者是一種影像學(xué)加上AFP水平高于400 ng/L。如果在一種成像技術(shù)上呈現(xiàn)不典型特點(diǎn)，應(yīng)用另一種動(dòng)態(tài)成像技術(shù)替代；這些條件都得不到滿足才能應(yīng)用組織細(xì)胞活檢。2005年AASLD提出了在增強(qiáng)的CT、MRI及US上肝細(xì)胞癌呈現(xiàn)動(dòng)脈期快進(jìn)，門脈期快出特點(diǎn);建議是根據(jù)HCC主要接受肝動(dòng)脈供血得出。進(jìn)一步確定則需要兩種動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像技術(shù)提示結(jié)節(jié)＞2 cm則可以診斷HCC。從診斷過(guò)程來(lái)看AFP由于其缺乏足夠的靈敏度與特異性，其無(wú)法帶來(lái)有效的監(jiān)測(cè)和診斷效果。最新的AASLD指南提出，一種成像技術(shù)(CT或MRI)顯示直徑為1～2 cm的結(jié)節(jié)具有肝細(xì)胞癌的影像學(xué)特征，排除膽管細(xì)胞所造成的假陽(yáng)性結(jié)果后則可診斷此結(jié)節(jié)為原發(fā)性肝癌。當(dāng)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像技術(shù)無(wú)法確定腫塊性質(zhì)的情況下，應(yīng)行腫塊穿刺活檢驗(yàn)證[5]。

3.2 病理診斷

非肝硬化病人常規(guī)超聲檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)可疑結(jié)節(jié)，并且2個(gè)或3個(gè)對(duì)比增強(qiáng)成像技術(shù)存在不確定或不典型結(jié)果，可應(yīng)用病理檢查。由于抽樣誤差，行病理穿刺檢查時(shí)，不典型病變存在很高的假陰性結(jié)果，如果可進(jìn)行第2次組織穿刺活檢的情況下，3個(gè)月后可進(jìn)行第2次穿刺活檢。這種情況下，肝癌針道腫瘤種植，肝癌發(fā)生率為2.7%。高度異型增生與早期肝癌在活檢中難以區(qū)別，組織應(yīng)通過(guò)肝臟病理學(xué)專家評(píng)估。如果組織中沒(méi)有明確存在肝癌細(xì)胞，指南推薦檢測(cè)免疫組化染色檢測(cè)GPC3HSP70 GS，以提高病理檢測(cè)精度。可以考慮額外的染色檢測(cè)例如內(nèi)皮祖細(xì)胞功能（K19和EPCAM）或評(píng)估新生血管。

4 結(jié)語(yǔ)

在過(guò)去的15年，對(duì)慢性肝病和肝癌的病理生理知識(shí)，認(rèn)識(shí)越來(lái)越多，研究發(fā)現(xiàn)肝癌的高危因素。目前指南為患者實(shí)施嚴(yán)格的篩查和檢測(cè)提供了方法。成像技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展使臨床醫(yī)生能夠準(zhǔn)確地掌握HCC的發(fā)病過(guò)程。改善患者的醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)。肝癌發(fā)展的終身風(fēng)險(xiǎn)是相當(dāng)高的，對(duì)于大多數(shù)的肝癌，受環(huán)境因素的強(qiáng)烈影響（如HBV感染），預(yù)防和早期治療潛在的肝臟疾病仍然是主要的目標(biāo)。

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R735

A

1672-5654（2017）02（b）-0050-02

10.16659/j.cnki.1672-5654.2017.05.050

2016-11-12）

唐韜（1990.10-），男，湖南衡陽(yáng)人，碩士，住院醫(yī)生，研究方向：外科學(xué)。

秦春宏（1968.6-），男，湖南衡陽(yáng)人，博士，主任醫(yī)師，研究方向：普通外科，E-mail：qchh@163.com。