應力性骨折早期診斷技術研究進展

高 飛，蘭曉霞，趙 宏，胡春秀，趙化冰

· 綜述 | REVIEWS ·

應力性骨折早期診斷技術研究進展

高 飛1，蘭曉霞2，趙 宏3，胡春秀4，趙化冰5

應力性骨折（stress fracture，SF）是反復持久應力作用下導致的骨局部損傷，主要發生于運動員和部隊官兵，其早期診斷對避免嚴重性后果具有重要意義。目前,臨床診斷主要依賴影像學，但影像診斷技術存在早期診斷率低、價格昂貴、先進儀器設備普及難等問題。基于對SF骨代謝的研究分析，探索一種或幾種SF的早期生化標志物，建立敏感性高、特異性強、價格低、操作簡單的早期診斷方法，可能是SF早期診斷領域一個值得探索的課題。筆者分別從SF早期影像學診斷、骨轉換生化標志物兩個方面進行綜述。

應力性骨折；早期診斷；影像學診斷；骨代謝；生化標志物

應力性骨折（stress fracture, SF）是低于骨骼強度極限的應力反復持久地作用于骨骼，引起局部骨質累積性微損傷和吸收破壞，可分為衰竭性骨折與疲勞性骨折。SF的高危人群主要是軍事訓練士兵和運動員[1]，文獻[2,3]顯示，軍隊SF發病率為6.07%～33.72%。臨床上對SF的診斷主要依賴影像學，并結合病史和臨床癥狀，但各種影像診斷技術均存在早期診斷率低、價格昂貴、先進儀器設備普及難等問題。如果對SF未能及時做出診斷和干預，隨著病程的進展，損傷程度進一步加重，骨皮質會發生斷裂，從而發展為完全骨折，造成嚴重后果。文獻[4，5]認為,血清及尿液中的某些生化標志物與骨質下降及骨折風險具有一定相關性，其中一些骨代謝指標已經用于臨床，如骨代謝情況的評價、骨質疏松的診斷及分型、代謝性骨病診斷、藥物療效評估等。基于影像學表現及骨代謝的研究分析，探索一種或幾種SF的早期生物標志物，建立敏感性高、價格低、操作簡單的早期診斷方法，可能是SF早期診斷領域一個值得探索的新課題。筆者分別從SF早期影像學診斷、骨轉換生化標志物兩個方面進行綜述。

1 SF的影像學特點

1.1 X線片 早期X線片表現大多以軟組織腫脹為主，在應力集中的區域出現丘狀骨膜增生；中期隨著骨骼損傷的加重及修復再生，X線片出現骨皮質邊緣模糊征，骨內出現橫行的致密影，骨皮質旁可有丘狀隆起的新生骨，部分可見鋸齒狀骨折線，甚至呈蔥皮狀或花邊樣改變的骨膜反應，骨皮質旁丘狀隆起的新生骨和骨折線是診斷SF的可靠征象。后期，骨損傷表現為修復愈合狀態，X線片可見大量骨膜增生，骨皮質開始增厚，骨痂與骨干融合[6]。X線片檢查對早期的SF缺乏敏感性，首次檢出率僅15.00%左右[7]。

1.2 電子計算機X線斷層掃描（computed tomography，CT） CT可見不同程度骨膜增生、骨折線及內骨痂，可準確顯示骨折線、骨內外膜增生及周圍軟組織腫脹情況，其定位準確，對運動疲勞性骨折的診斷特異性好，但很難發現早期SF的骨折線[6]，只有當骨質丟失達到30.00%以上時才顯影，且假陰性率高達28.00%[7]。

1.3 核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI） MRI可觀察到SF功能及形態改變，有學者將其作為診斷SF的金標準[8]。T1加權成像（T1 weighted image，T1WI）、T2加權成像（T2 weighted image，T2WI）可見低信號的骨折線影，通常T2WI抑脂序列表現為高信號，可以明確骨髓水腫范圍和骨旁軟組織的損傷程度，是早期影像檢查的主要方法。

1.4 核素骨顯像 核素骨顯像是基于骨骼病變區域的血液分布和骨代謝的情況，锝[99mTc]亞甲基二磷酸鹽（technetium[99mTc] methylenediphos-phonate injection，99mTc-MDP）靜脈注入后，通過化學吸附作用，與羥基磷灰石晶體表面或未成熟的膠原直接結合，呈現聚集的放射性顯影。當骨組織血流量減少，顯像劑聚集程度就會降低，表現為放射性減低區甚至是缺損區；骨骼內存在病變使區域血液重新分布增多、鈣含量增多、成骨細胞活動增強時，顯像劑在該區聚集明顯增多，出現異常放射性濃集區[9]。骨骼病變時，骨代謝改變出現較早于形態學改變，因此，核素骨顯像檢查能更早地發現骨骼異常變化，與CT相比最早可達6個月。核素骨顯像是目前公認的SF早期診斷金標準[10]。

1.5 單光子發射計算機斷層顯像術（single photon emission computed tomography，SPECT）/CT 在診斷結構復雜的關節病變時，有時單一解剖顯像或功能顯像，通常無法準確判斷病變的范圍、部位及功能變化情況。SPECT/CT技術將解剖顯像和功能顯像完美結合。充分發揮二者優勢，彌補二者缺陷，對準確判斷結構復雜部位的病變范圍和程度十分有利[8]。

總之，SPECT、核素骨顯像、MRI或CT均有助于SF早期診斷，但因其價格昂貴不易普及。X線攝影方便快捷、普及率高，但因早期敏感性低，診斷價值不大。

2 骨代謝生化標志物對于SF的潛在診斷價值

損傷和修復同時存在是SF的特點，其唯一的修復途徑是經過骨重建實現礦鹽平衡以保持骨結構完整性，骨重建包括骨吸收和骨形成兩個重要部分。動態監測骨重建的生化標志物變化對SF有潛在的早期診斷價值。

2.1 骨吸收標志物

2.1.1 Ⅰ型膠原交聯C末端肽(C-terminal telopeptides of type I collagen, CTX)與Ⅰ型膠原交聯N末端肽(N-telopeptide of type Ⅰ collagen，NTX) CTX和NTX是組織蛋白酶K降解Ⅰ型膠原C-端和N-端時產生的。CTX是國際上公認的骨吸收標志物[10]，其釋放速率可以反映破骨細胞的活性。Ⅰ型膠原C-末端肽α1鏈經β異構化和外旋作用形成β-CTX，這一過程有時間依賴性，新合成的Ⅰ型膠原降解過程中釋放α-CTX，然而成熟的Ⅰ型膠原在降解過程中則釋放β-CTX，α-CTX與β-CTX的比值可作為反映骨陳舊度和骨代謝速率的指標[11]。

2.1.2 吡啶啉（pyridinoline，Pyr）與脫氧吡啶啉（deoxypyridinoline，D-Pyr） 骨吸收過程中降解I型膠原，Pyr與D-Pyr作為降解產物被釋放入血，是目前反映骨吸收最敏感且特異性很強的指標[12]，可不被肝臟代謝直接從尿液排出，且尿中Pyr與D-Pyr不受飲食影響[11]。有研究證明，尿D-Pyr/Cr測定比骨密度檢測能更早的發現骨量流失及骨質疏松癥[13]。

2.1.3 調節骨保護素（osteoprotegerin, OPG）/核因子JB受體活化因子配體（receptor activator of NF-

κB ligand , RANKL） OPG/RANK/RANKL系統在骨形成和骨重塑中起著至關重要的作用[14,15]，是破骨細胞生成和活化最重要的骨微環境調節體系，是決定骨代謝方向的關鍵因素，許多激素和炎性因子都是通過該系統間接調節骨吸收的。RANKL是成骨細胞及骨髓基質細胞合成時所分泌的一種配體，破骨前體細胞表面上表達一種核激活因子受體RANK，二者可相結合，從而促近破骨細胞的成熟[16]。研究表明，RANKL的表達與骨吸收程度存在正相關性，因此可以根據RANKL的表達情況，判斷破骨細胞的活性[12]。OPG是一種成骨細胞產生的分泌型糖蛋白，可競爭性結合RANKL, 來阻止RANK和RANKL結合，從而抑制破骨細胞的成熟，抑制骨吸收[17]。因此，OPG/RANKL比值較OPG或RANKL更準確地反映破骨細胞生成能力及活性。

2.1.4 抗酒石酸酸性磷酸酶-5b（tartrate-resistant acid phosphatase 5b, TRAP 5b） TRAP 5b主要來源于破骨細胞，對骨吸收有促進作用，其活性與骨吸收狀況相平行。當骨吸收時，血清TRAP 5b濃度可特異性地反映破骨細胞數目。絕經后婦女體內TRAP 5b含量隨其年齡增大而增加，而且與骨密度水平呈負相關[18]。動物實驗發現，運動性骨疲勞大鼠TRAP顯著升高[19]。Habermann等[20]認為，TRAP 5b早于骨密度出現變化。且TRAP 5b的生物變異度小，不受進食、晝夜節律、溶血及腎功能的影響。因此，TRAP 5b是反映骨吸收的敏感而特異的標志物。

2.1.5 血清組織蛋白酶K(cathepsin K，Cat K) Cat K在破骨細胞中大量表達，是分解Ⅰ型膠原蛋白最主要的蛋白水解酶[21]，當骨質吸收活躍時，Ⅰ型膠原蛋白降解增多，破骨細胞分泌Cat K增高。若Cat K在破骨細胞中過度表達，則會引起骨密度下降，敲除Cat K基因的小鼠會因骨吸收受阻而出現骨硬化癥。

另外，降鈣素可降低破骨細胞的活性，使骨質吸收受到一定程度的抑制。研究認為，骨質疏松患者降鈣素下降程度與骨量丟失相關，腫瘤壞死因子能加強RANK誘導的破骨細胞形成，加快骨量丟失[22]。白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6是臨床常用的評價骨代謝指標，并作為骨質疏松的輔助診斷指標之一，與溶骨性疾病和高轉換型骨質疏松有較高的相關性。

2.2 骨形成標志物

2.2.1 Ⅰ型前膠原羧基末端前肽(carboxyterminal propeptide of type Ⅰ procollagen，PICP)和Ⅰ型N末端前肽(N-terminal peptide of typeⅠprocollagen，PINP) PICP和PINP是骨膠原合成時的產物，其數量與新合成的膠原分子數比例為11∶1，在新合成的前肽融入細胞外基質前分解釋放，能準確地反映膠原的合成情況及成骨細胞的活性。有研究證明，血中PINP的水平與骨形成有直接的關系[23]。

2.2.2 血清骨鈣素（osteocalcin，OC） OC是維持骨骼正常礦化的重要因子之一，由成骨細胞合成和分泌,與鈣有高親和力，OC與骨礦化同時出現,大部分沉積在細胞外基質，只有小部分釋放入血。體外研究顯示,其含量隨著骨礦化和成骨細胞分化成熟而增加[24]，因此，血清OC水平和骨形成具有良好的正相關性，是反映成骨細胞活動狀態和骨基質礦化的特異性指標。

2.2.3 骨源性堿性磷酸酶（bone alkaline phosphatase，BALP） BALP由成骨細胞合成分泌，具有較高的骨組織特異性，是成骨細胞成熟和具有活性的標志。BALP是骨礦化過程中必不可少的物質，目前臨床上常用于評價骨形成水平。BALP水解磷脂釋放出無機磷，使局部磷的濃度增高促進局部骨基質的礦化，因此BALP有促進骨形成的作用。研究表明，BALP水平與成骨細胞和前成骨細胞活性呈線性關系，高轉換的代謝性骨病均可有堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）和BALP的增高[25]。應用二磷酸鹽類藥物治療骨質疏松可使BALP下降，而這種下降往往在骨密度增加之前，這表明BALP可能預測骨密度[26]。因此，BALP是有效反映骨形成的特異而敏感的生化指標。

此外，成骨生長肽（osteogenic growth peptide, OGP）由成骨細胞合成，其主要作用是促進成骨細胞增殖和分化，增加骨形成和骨松質密度，刺激骨折愈合。骨形態發生蛋白（bone morphogenetic proteins, BMPs）是一種骨生長因子，存在于骨基質中，有較多亞型，目前對其研究尚不成熟，但研究證實，BMPs在治療骨缺損、骨折不愈合等方面有一定作用，BMP2、BMP7均可促進骨質重塑和骨愈合[27]。胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）包括IGF-1和IGF-2兩種類型。IGF-1是骨組織中含量最豐富的生長因子之一，其作用是加快骨轉換的速率，并且其有望成為篩查骨量減少的生化指標。

目前，對骨轉換生化標志物的研究多集中在骨質疏松及其他代謝性骨病領域，對SF骨轉化標志物的研究鮮有報道。SF的發病機制雖與骨質疏松及其他骨病存在不同，但其亦存在骨量減少、骨轉換速率改變等現象。因此，研究這些骨轉換生化標志物在SF中的變化，探索一種或幾種SF的早期生化標志物，聯合影像學檢查，建立敏感性高、特異性強、價格低，操作簡單的診斷方法，對SF早期診斷意義重大。

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（2016-06-13 收稿 2016-09-13 修回）

（本文編輯 羅發菊）

Early diagnostic techniques of stress fracture: a brief review

GAO Fei1, LAN Xiaoxia2, ZHAO Hong3, HU Chunxiu4, and ZHAO Huabing5. 1. Graduate Management Brigade, 2. Teaching and Research Section of Army Epidemiology and Statistics, 5. Key Laboratory of Occupational and Environmental Hazards Prevention of Tianjin City, Logistics University of Chinese People's Armed Police Force, Tianjin 300309, China; 3. Plants, Animals and Food Inspection Center, Tianjin Entry-Exit Inspection and Quarantine Bureau, Tianjin 300461, China; 4. Department of Obstetrics and Gynecology, Affiliated Hospital of Logistics University of Chinese People's Armed Police Force, Tianjin 300162, China
Corresponding author: ZHAO Huabing, E-mail: 13820664530@163.com

A stress fracture (SF) is caused by persistent stress of a locally damage area of bone, which occurs commonly in athletes and troops. Its early diagnosis is important to avoid more severe consequences from delayed diagnosis. So far, clinical diagnosis depends mainly on iconography. However, there are some problems with radiological diagnosis, such as early diagnosis rate is low, cost and it is challenging to get clinicians to adopt the use of advanced equipment. The use of bone metabolism analysis to establish high sensitivity and specificity of one or several biochemical markers is a new low cost, simple operation to aid early diagnosis and is worth exploring. This paper was reviewed from two aspects: the early imaging diagnosis of SF and biochemical markers of bone turnover.

stress fracture; early diagnosis; radiologic diagnosis; bone metabolism; biochemical marker

R445；R446

10.13919/j.issn.2095-6274.2017.01.009

武警醫學院重大項目資助課題（wjz2007-4）

高 飛，碩士研究生在讀，E-mail：122472584@qq.com

天津 300309, 武警后勤學院：1.研究生管理大隊，2.部隊流行病學與統計學教研室，5.天津市職業與環境危害防制重點實驗室；3. 300461，天津出入境檢驗檢疫局動植食檢測中心；4.天津 300162，武警后勤學院附屬醫院婦產科

趙化冰，E-mail：13820664530@163.com