發達國家醫療器械第三方技術審評綜述

劉洋，王麗萍，劉清峰

(上海健康醫學院健康信息技術管理學院，上海 201318)

發達國家醫療器械第三方技術審評綜述

劉洋，王麗萍，劉清峰

(上海健康醫學院健康信息技術管理學院，上海 201318)

為給我國醫療器械第三方審評提供支撐，運用文獻分析法綜述了發達國家的醫療器械第三方審評的做法；分析了美國、歐盟、日本、澳大利亞和加拿大的醫療器械產品類別和風險,結論表明發達國家醫療器械第三方審評監管在審評權限、范圍、管理、法律地位和上市后的安全措施等方面有所不同。

醫療器械；第三方審評；技術

1 發達國家第三方技術審評概況

1.1 美國

美國是最早設計醫療器械市場準入制度的國家，其審評制度的設計也最有典型性。1996年以前，根據美國法律，企業必須向美國食品藥品監督管理局（簡稱FDA）遞交醫療器械技術資料，證明擬上市醫療器械是安全、有效的方可在美國境內上市，即所謂的上市前通告。FDA在審核資料時，由美國政府FDA官員直接審評并做出判斷。政府直接審評資料的缺陷就是審評速度慢、效率低，一旦獲準上市醫療器械出現了質量問題，政府還要承擔審評把關不準的責任。

1996年，美國國會通過了《醫療器械現代化法案》，授權FDA引入第三方技術機構開展醫療器械技術資料審評工作，加快醫療器械審評上市速度。FDA授權給第三方機構審核不屬于植入式醫療器械、支持或維護生命設備且不需要進行人體臨床研究的部分產品（I類和II類需要完成510(K)申報方能進入美國市場）。FDA引入第三方審核試點至今已經過20年的時間，第三方審核工作也逐漸成熟。第三方審核的醫療器械種類不斷增加。第三方審核的種類從1996年試點15種，到2013年12月增加到670多種。基本達到了美國國會設立第三方審核方式的預定目的[1]。

1.2 歐盟

歐洲委員會（European Commission）于1988年開始討論制定統一的醫療器械管理法規，適應歐盟統一大市場的需要，對醫療器械實行統一的市場準入管理。歐盟在1990年、1993年、1998年先后發布了三個醫療器械指令（Directive），第一，《有源植入醫療器械指令》(AIMDD，Council Directive 90/385/EEC)。自1990年6月開始申報有源植入醫療器械上市前審批，取得允許使用CE標志的證書。第二，《醫療器械指令》 (MDD，Council Directive93/42/ EEC)。自1993年申報除有源植入醫療器械以外的第二、第三類醫療器械的上市前審批，取得允許使用CE標志的證書。第三，《體外診斷醫療器械指令》(IVDD，Council Directive 98/79/ EEC) 。自1998年開始申報第二、第三類體外診斷試劑和儀器的上市前審批，取得允許使用CE標志的證書。要求歐盟各成員國將這三個指令轉化為各國自己的法律，遵照執行[2]。

歐盟利用三個醫療器械指令監督管理醫療器械。指令對醫療器械的市場準入和上市后監督完全交由社會第三方認證機構（稱作“公告機構”）實施。歐盟各成員國按照標準委任公告機構，并根據認證機構認證的能力確定其認證的范圍。歐盟委員會在歐共體公報上公布這些機構的名單，如挪威的DNV、德國的TüV、瑞士SGS、英國INTERTEK、BSI及法國BVQI等認證機構。當認定所評估的醫療器械符合指令要求時，該醫療器械產品方可批準CE標志，并開始在歐盟市場中流通和使用。

1.3 日本

日本于2005年4月正式實施《藥事法》。該法將日本市場上的醫療器械分為三類：一般醫療器械、控制類醫療器械和嚴格控制類醫療器械。醫療器械的審批、監督管理由厚生省（MHLW）負責。厚生省不僅要批準產品的生產，還要批準產品入市銷售，獲得認證機構認證的醫療器械才可以在日本上市銷售。對于一般醫療器械危險極低不要求入市批準；對嚴格控制類醫療器械要求入市批準；對“控制類醫療器械”產品采用市場準入制，引入第三方認證。擁有入市批準的公司直接向第三方機構申請入市銷售許可，第三方機構通過審查生產廠提交的文件或對生產場所進行實地調查來確定所申報的醫療器械是否符合厚生省所頒布的認證標準，比如，ISO13485質量控制標準，如果證實是符合的，生產廠或者進口者就可以銷售已經獲準許的醫療器械產品。此外，在認證后，第三方機構要定期審驗生產廠質量控制標準的情況[3]。

1.4 加拿大

加拿大于1985 年通過《食品藥品法》，對食品、藥品、醫療器械、化妝品和天然健康產品實施管理。1998 年7 月1日實施《醫療器械管理條例》，將醫療器械進行分類管理，分為I、II、III、IV 四個類別，I 類器械為最低風險，IV 類器械風險為最高。加拿大對醫療器械管理實行產品注冊制度。隨著產品風險的增加，產品注冊要求逐級增多。加拿大的醫療器械上市前審查實行注冊結合第三方質量體系審查的方式。即第II、III、IV 類醫療器械生產企業在申請注冊時，需提交醫療器械質量管理體系認證證書。ISO13485醫療器械質量管理體系標準作為醫療器械在加拿大市場進行合法商業銷售的先決條件，該證書由加拿大醫療器械認證認可機構（Canadian Medical Devices Conformity，CMD-CAS）認可的第三方機構出具。2003年11月1日前生產的II類、III類和IV類醫療器械的企業必須建立ISO13485質量管理體系，其產品才能在加拿大市場合法商業銷售。這與美國FDA產品注冊加上現場審查(GMP審查)不同，也與歐洲的第三方公告(CE認證)有所區別[4]。

1.5 澳大利亞

澳大利亞于1987 年開始管理醫療器械。1989 年通過《治療品法案》對醫療用品進行管理，為治療品的全國統一管理提供了法律依據。1990年正式成立治療品管理局(TGA，Therapeutic Goods Administration) 直屬聯邦衛生和老齡部(Commonwealth Department of Health and Ageing)負責管理藥品、醫療器械以及其它治療品。2002年澳大利亞頒布了《治療品（醫療器械） 法規》。根據產品的預期用途、風險級別以及對人體的侵害程度，澳大利亞政府將醫療器械按照風險等級由低到高分為5 類： I類、 IIa類、IIb類、 II類和有源植入性醫療器械 (AIMD)（The Global Harmonization Task Force, GHTF全球協調工作組)分類中，有源植入性醫療器械為D 類）。澳大利亞上市的醫療器械分為三類管理：豁免、備案和注冊，經過審查批準的產品才能在市場上銷售。對列入不同目錄的產品實施不同的管理，低風險企業采取自我評估、高風險由政府審批的方式，突出了對高風險產品的重點管理[5]。

2 發達國家醫療器械產品類別與審查形式

2.1 根據醫療器械產品應用的風險程度進行分類

風險控制與管理，將醫療器械分為三類、四類或者五類。美國醫療器械分為三類：I類普通管理產品、II類“普通+特殊管理”產品和III類“上市前審查管理”產品。歐盟將醫療器械指令 (EC-Directive 93/42/EEC)中適用的醫療器械產品按其性質、功能及預期目的不同劃分為I、IIa、IIb、III四個類別，分別屬于低風險性(I)、中度風險性(IIa、IIb)和高度風險性醫療器械(III)。體外診斷醫療器械分類有所不同，分為風險較高的列表形式在醫療器械指令的附錄文件內、自我檢測器械和其他體外診斷器械。日本則將醫療器械分為一般醫療器械、控制醫療器械和嚴格控制醫療器械。加拿大將醫療器械進行分類管理分為I、II、III、IV 等4個類別。澳大利亞將醫療器械按照風險等級由低到高分為5 類： I類、 IIa、IIb類、II類和有源植入性醫療器械 (AIMD)。

2.2 根據風險高低確定審查形式

對于風險較高的產品，發達國家一般采取上市前審查制度。對于美國而言，第三方認證依據的是醫療器械標準，而歐盟公告機構審查依據的是法規。美國選取部分中低風險產品授權給第三方機構進行技術審評，并不具有行政許可權。歐盟指令對醫療器械的市場準入、上市后監督完全交由第三方機構（公告機構）實施。歐盟CE證書是產品市場準入法律有效文件，證明醫療器械產品是依據“xxx指令”審查的，符合使用CE標志的要求。日本、加拿大的醫療器械上市前審查引入質量體系審查。加拿大將醫療器械ISO13485；2003質量管理體系作為在其市場進行合法商業銷售的先決條件。日本要求擁有入市批準的公司直接向第三方機構申請入市銷售許可，第三方機構確定生產廠所申報的醫療器械是否符合厚生省所頒布的標準。

3 發達國家第三方技術審評模式的評價

3.1 審評權限

國際上第三方機構所履行的職責和審評權限并不一致。以美國為代表的國家，第三機構只有審評權，也就是第三機構只能給出審評結論和建議，準許產品上市與否的最終權利在政府部門。歐盟則不同，其第三方機構不但承擔注冊資料的審評，還直接擁有決定產品能否上市的權利，可以直接給申報主體頒發產品準入證明。

美國FDA將部分中等風險的醫療器械產品的技術審評任務授權給第三方機構審評，增加了生產企業選擇審評的途徑。根據第三方的審評報告審批醫療器械,企業生產的醫療器械可以快速進入市場，使得美國FDA可以集中力量來審評高風險產品。FDA也會對由第三方機構的審核項目進行復審，確保第三方機構相關審核工作符合法規要求并且記錄了過程。美國FDA也會按照《食品藥品及化妝品法案》第 704條款的規定，對發現第三方機構和申報者之間存在著利益關聯啟動撤銷第三方審核機構資格的調查程序。

與美國模式不同,歐盟監管部門讓第三方機構執行醫療器械的審批權。歐盟各成員國負責指定第三方機構，經其所在成員國的相關認證機構認可后成為公告機構，可對93/42/EEC適用的醫療器械全部或部分產品進行審核、發證和監管。生產企業自由選擇第三方機構，通過審評的醫療器械產品持公告機構的認證即可上市[6]。雖然歐盟公告機構具有審批權自主權，但是，公告機構的審查尺度、審查人員的專業水平的高低與公告機構間的競爭關系會影響歐盟各成員公告機構審查結果的一致性。

3.2 審評范圍

審評范圍指的是第三方機構能對哪些醫療器械產品的注冊資料進行審評。美國、日本、加拿大等政府都是規定中低風險的醫療器械交由第三方機構審評，高風險的醫療器械資料審評仍由政府直接審評。我國做法也是對醫療器械實行分類管理，依據風險大小劃分為三類，一類器械實行備案制，二類器械由省級藥監部門注冊，三類和進口器械由國家食藥監局直接注冊。相應審評工作也由同級審評中心承擔。

3.3 對第三方機構的管理

在對第三方機構管理方面，發達國家一般考慮以下幾個方面：第三方機構的授權資質、申請程序、退出程序；防止第三方機構與申報主體發生利益關聯、再培訓制度、報告制度、接受檢查制度、信息公開制度、糾錯程序制度以及懲罰制度。

3.4 法律地位

發達國家首先確立了第三方機構擁有合法的地位，而后將第三方技術機構引入到醫療器械技術資料審評領域中。美國、歐盟、日本等國家的醫療器械監管體制大都是垂直管理模式，簡單說就是中央政府在全國范圍內直接管理醫療器械的審評與審批工作。要么第三方審評根據評斷意見直接做出是否準許該產品上市的結論（如歐盟），要么第三方將審評意見提交到政府藥監部門（如美國）作為政府對該產品評判上市的依據[7]。

3.5 上市后的安全措施

隨著科技技術的不斷進步，公司環境處于不斷的變化，上市之后的醫療器械產品的缺陷和不足會逐漸暴露出來。美國、歐盟等發達國家采取質量體系檢查、追溯制度、不良事件報告和召回制度解決這些問題。 比如，美國FDA一般每4年對I類產品質量體系檢查一次，每2年對II、III類產品的質量體系檢查一次。若發現問題，FDA可隨時對生產企業進行檢查，并采取諸如警告信、產品扣押與產品召回等處罰方式。其他發達國家也有類似的做法[8]。

[1] 劉清峰.美國FDA第三方機構審核510(k)及啟示[J].中國科技論文在線 2014.

[2] 國家食品藥品監督管理總局醫療器械技術審評中心.歐盟醫療器械監管模式簡介[OL]. 2008-12-11.http:// www.cmde.org.cn/CL0033/612.html?security_verify_ data=313336362c373638.

[3] 趙靜. 日本新醫療器械管理體系[J].中國醫療器械雜志, 2005,29(1):43-45.

[4] 張斯璐，徐亮，袁鵬等.關于加拿大醫療器械監管的探討[J].中國醫療器械信息, 2013(4):20-26.

[5] 李爽, 宓現強. 澳大利亞醫療器械監管概述[J].中國醫療器械信息,2009,15(6):46-48.

[6] 常永亨.歐盟的醫療器械市場準入與第三方認證的區別[J].中國醫療保險, 2010,34(3):42-43.

[7] 鄢可書, 張成崗, 王蘭明.技術審評風險及社會治理路徑探索——基于醫療器械技術審評的考察[J].中國科技論壇, 2016(8):102-108.

[8] 國家食品藥品監督管理總局醫療器械技術審評中心審評三處.美國醫療器械監管模式簡介[OL]. 2008-12-11.http:// www.cmde.org.cn/CL0033/617.html.

A Review of the Third Party Technical Review of Medical Devices in Developed Countries

LIU Yang, WANG Li-ping, LIU Qing-feng
(School of Information Technology and Management, Shanghai University of Medicine & Health Sciences, Shanghai 201318, China)

Objective In order to provide the support for the third-party review of medical devices in China, the thirdparty review of medical devices in developed countries is reviewed by literature analysis. The categories and risks of medical device products in the United States, EU, Japan, Australia and Canada are analyzed. Results The conclusion shows that the third party review and supervision of medical devices in developed countries are different in terms of review authority, scope, management, legal status and post - market security measures.

Medical equipment; third party review; technology

10.19335/j.cnki.2096-1219.2017.02.01

中國藥品監督管理研究會資助課題（課題編號：CSDR-QXJG-2016-0003）

劉洋（1976），男，講師，博士，研究方向為醫療器械監督管理與產業政策分析。