美國對罕見病醫療器械的監管及其啟示

王麗萍，劉清峰，劉洋

（上海健康醫學院健康信息技術與管理學院，上海 201318）

美國對罕見病醫療器械的監管及其啟示

王麗萍，劉清峰，劉洋

（上海健康醫學院健康信息技術與管理學院，上海 201318）

隨著社會的發展，各國都加強了對罕見病患者的關懷，治療罕見病的醫療器械也引起了政府的重視。美國最早立法管理醫療器械，關于罕見病醫療器械的政策法規和監管均很完善。為了解美國罕見病醫療器械的監管，本文采用文獻分析法，介紹美國人道主義器械豁免政策，分析其審批程序、監管措施及實施效果，并對我國罕見病醫療器械監管提出建議，如明確我國罕見病的定義和標準，鼓勵企業進行罕見病醫療器械的研發；制定并完善罕見病醫療器械優先審批政策；改變監管職能，增進監管部門和生產企業的交流、協作與合伙；轉變監管模式，加強醫療器械上市后的質量監管和控制；引導和支持生產企業平衡經濟效益與社會效益。

衛生事業管理；罕見病醫療器械；美國；監管

0 引言

罕見病又稱“孤兒病”，是指發病率極低的疾病。WHO將罕見病定義為患病人數占總人口的0.65‰～1‰的疾病。美國在《罕見病藥物法案》（Orphan Drug Act）中將罕見病定義為全國每年患病人數低于20萬人（或患病人數比例小于1/1500）的疾病[1]。根據疾病癥狀及發病機制進行分類，罕見病有10余個大類，約7000種。目前，我國尚無官方的權威定義，我國罕見病診治及藥械等受經濟、人口、社會保障水平等條件制約，還處于起步階段[2]。1990年美國人道主義醫療器械豁免政策（Humanitarian devices exemption,HDE）出臺，美國食品和藥品監督管理局(U.S. Food and Drug Administration,FDA)在實踐過程中不斷的對政策進行改進，建立了全面、系統的人道主義醫療器械（英語:humanitarian use devices,HUD）審批規范，對相關利害關系人的權利義務進行明文規定，對罕見病醫療器械的發展具有重要意義。重視罕見病及罕見病醫療器械的研究，對維護罕見病患者健康權益具有重要意義。由于各國的定義的不同，故對罕見病醫療器械并不做概念用詞上區分，本文認為人道主義醫療器械和罕見病醫療器械為同一含義，以美國HDE政策為例進行介紹，探討其對我國的啟示。

1 美國人道主義醫療器械評價及程序

1.1 美國人道主義醫療器械的定義

美國聯邦法規第21卷814部分3條款定義的HUD是指定在治療和診斷某種疾病或者狀況時用于病患的醫療器械，這種疾病或者狀況每年在美國受到影響或出現癥狀的人數不足4000人。此設備制造商的研發成本可能超過其影響的罕見病患者群體的市場回報，HDE制定的目的是對研發用于治療或診斷罕見病的醫療器械企業進行激勵[3]。

1.2 美國人道主義醫療器械豁免政策

美國食品藥品監督管理局的下設機構“醫療器械和放射健康中心”（Center for Devices and Radio logical Health ,CDRH）是具體負責醫療器械相關業務。1990年美國頒布了《醫療器械安全法》（Safe Medical Devices Act，SMDA）中率先提出了HDE的審批途徑，鼓勵企業研發用于治療或診斷罕見病的HUD。SMDA中提出將HUD納入快速審批途徑。

1.3 美國人道主義醫療器械注冊監管流程

1.3.1 向食品和藥品管理局提出HUD的免責申請

美國聯邦法規第21卷814部分2條，HUD在上市前向食品和藥品監督管理局提交申請，爭取獲得免于執行聯邦食品、藥品和化妝品法第514條和515條款中闡述的效果規定。

罕用產品研發辦公室（Office of Orphan Products Development，OOPD）負責安排HUD的資格認定工作。生產商或者申請人需要提交資料到OOPD，資料中要證明人道主義醫療用途器械對病患不構成不合理的傷害風險，使用該器械可能帶來的益處超過使用它泰來的傷害風險。

OOPD在收到HUD免責申請之后，主要從三個方面進行審核：（1）器械的適應癥，確認該器械根據HUD定義中的范疇進行設計，用于治療或者診斷罕見疾病或者癥狀；（2）目標人數；（3）是否符合科學原理。OOPD對于滿足條件的申請人會在45天內發布是否通過申請的決定，并會告知是否需要補充材料。

1.3.2 HDE的上市前許可

HUD資格認定之后，為了獲得上市批準，生產商或申請人需要向CDRH提交HDE申請。美國聯邦法規第21卷814部分第2條中定義的HDE是一種上市前批準的申請，爭取獲得免于執行聯邦《食品、藥品和化妝品法案》第514和第515條款中闡述的效果規定。內設的醫療器械的評價辦公室（Office of device Evaluation,ODE)，在收到豁免申請之后，對HUD作安全性、可能帶來的健康益處和是否有可替代的器械產品等方面的審查，最終做出是否批準豁免的決定。經食品藥品管理局批準人道主義器械免除申請就是允許該人道主義器械進入市場。

與傳統的上市前審批（Pre-Market Approve,PMA）程序不同，豁免政策對臨床實驗數據做出了較寬泛的要求。因為HUD所針對的罕見病人群數量有限，不可能針對這類患者做大量的隨機臨床試驗。通常在提出HDE申請是都會提供一些臨床數據，申請人可以根據已有的參考文獻進行相關證明，或只需要做小樣本、非對照試驗。

但獲得HDE上市許可后，若有同樣功效的醫療器械獲得了PMA或上市前通告（Pre-Market Notification）510(k)，FDA將取消該器械的HDE上市許可。

2 美國人道主義醫療器械上市后監管

HDE途徑縮短了器械產品上市前的審批時間，在效率和安全并重的前提下，要加強器械上市后的風險防控。根據聯邦法規，美國機構倫理審查委員會( U.S.A Institutional Review Board，IRB)對HUD實施全程監管。

2.1 HUD的標簽說明

FDA規定HUD產品上市后要確保滿足某些標簽方面的規定。必須在顯著位置清楚地說明該器械屬于人道主義用途的醫療器械，并備注盡管使用該器械治療或者診斷某種具體的疾病或者狀況得到了聯邦法律的授權許可，但該器械僅可用于治療患有特定疾病的患者和針對特定的適應癥，并且具體使用的效果還沒有顯示出來。

2.2 HUD的持有者責任

生產廠商必須向FDA定期提交記錄報告，報告內容包括：（1）出售和運送HUD的數量，以便于FDA判斷該器械的使用人數是否超過規定；（2）器械使用機構的名稱和地址等可供追溯的信息，匯報器械的臨床經驗等。（3）定期提供產品更新信息，以證明該HUD仍然有效，包括年度報告的形式向FDA報告安全信息。（4）HDU獲批上市后，如果已經引起或者導致死亡、嚴重傷害或者發生了故障，可能會引起死亡和嚴重傷害時，生產廠商須將情況及時上報至FDA。

2.3 HUD的使用者責任

在獲得IRB批準前，HDE持有者不得向任何機構運送HUD，以確保沒有用于診治病人或者植入病人體內。所有HUD的使用都須經過IRB的事前審查和批準。醫生使用HUD前，也必須取得IRB的批準，并且確保HUD一直保持IRB的持續批準。特殊情況下，醫生可以不經過IRB授權而先行使用，但須在5天內告知IRB。

醫生必須遵守所有IRB有關使用HUD的規定，并且向病人提供HUD的信息說明。醫生必須根據聯邦法規第21卷803條款有關醫療器械報告機制的規定，通報嚴重的不良事件和死亡事件。FDA建議醫生從病人那里獲得知情同意，并確保遵守合理的病人保護措施，例如制定監護病人的時間表，考慮病人的特殊需求和有關該器械風險和效果的有限信息。任何標簽以外的用途，在使用以后都應該向IRB和HDE持有者提交報告。

3 器械豁免政策帶來的效果分析

美國HUD豁免途徑對經過豁免政策上市的罕見病器械是巨大的扶持，食品和藥品管理局可以依托政策支持，進行全環節加快審評和審批的效率，比如可以優先進行技術的審評，優先進行行政許可的審批，縮短了罕見病器械產品的上市時間，保證相應研發成果和產品能夠盡快應用于臨床患者使用。

3.1 為器械企業減輕負擔，促進了罕見病器械的臨床應用，造福罕見病患者

罕見病器械的研發和生產成本與預期收益相比懸殊巨大，企業沒有研發生產動力，罕見病患者的治療用器得不到滿足。豁免政策相對于傳統器械審批程序具有優越性，可以享受免除大額的評審費用，可以享受臨床豁免政策，可以縮短上市周期，大大節省了企業的研發及生產成本，為產品應用于臨床提升了效率，激勵作用效果明顯。因此，罕見病醫療器械的研發和生產美國一直優于其他國家，值得我們學習借鑒。

3.2 加強了上市后監管，政策配套且完善，確保了器械安全性和有效性

美國聯邦法律對醫療器械很罕見病醫療器械的審批和監管做了嚴格的規定，食品和藥品管理局審查嚴格，且嚴格監管人道主義器械免除批準持有者的責任、醫生的責任、機構審議委員會的責任，權責明確，監管和責任人主體清晰，不會出現監管不明，責任不清的問題。

同時， 政策中還明確規定，一旦HDE經過了上市許可，但之后若有有和此HDE臨床作用相同的非經HUD途徑上市，意味著經PMA或上市前通告（Pre-Market Notification）即510（K），那么將取消該器械的HDE上市許可。

4 美國器械豁免政策及監管對中國的啟示

4.1 明確我國罕見病的定義和標準，鼓勵企業進行罕見病醫療器械的研發

我國要盡快研究和明確罕見病的定義和標準，并據此確定我國常見罕見病醫療器械的范圍，鼓勵罕見病及罕見病相關器械的研發。開展全國或區域性的罕見病流行病學調查，為罕見病醫療器械提供基礎數據支撐，鼓勵企業承擔社會責任，配合政府進行罕見病的藥械的研發。

4.2 制定并完善罕見病醫療器械優先審批政策

我國至今尚無罕見病防治的法律保障體系。原審批政策時間較長，程序較多，不利于企業投身于利潤較低的罕見病器械研發和生產。為了更好的激勵企業關注并研發生產用于罕見病的器械，我國借鑒了FDA的作法，于2017年1月1日開始實行《醫療器械優先審批程序》，其中規定了“對診斷或治療罕見病、惡性腫瘤且具有明顯臨床優勢的醫療器械等進行優先審批”。但應研究如何加強完善優先審批的項目，加快審評審批效率等政策執行細節問題。同時，也應配套相應的財政或稅收等方面給予優惠政策。

4.3 轉變監管模式，重視器械上市后監管體系的完善

我國醫療器械監管機構可以改變單一的監管職，加強內部合作，即監管機構、政府與一些私立機構的合作。主動增進和企業的溝通[4]，加強政府和企業間的聯系，更好地行使刑偵職權，服務企業的發展需要，扶持和鼓勵罕見病藥械企業的生產積極性。

同時，更重要的是突出強調產品上市后的監督和管理，優先審批帶來高效率的同時也帶來了高風險，事后監管對于確保產品安全有效性至關重要，我國要探索改進現行的注冊辦法，參考美國和其他國家，更加重視備案管理和上市后監管，借鑒FDA設置的產品反饋環節，加強產品患者、持有者、醫生和操作者的反饋機制，更好的優化產品的性能。

4.4 重視價值導向，引導和支持生產企業平衡經濟效益與社會效益

我國罕見病醫療器械的研究滯后和進展甚慢的現狀與以“成本效益分析”為分配基礎的觀念長期主導我國衛生資源分配理念有關。由于忽視公正原則，在以“經濟效益”為目標的市場中，罕見病患者和孤兒藥械因消費人群少、成本高、無利可圖而無人問津。在市場失靈的情況下，政府的主導作用又未能充分體現。罕見病患者作為社會中的弱勢群體應當給予的公正補償和惠顧未能實現。

[1] http://rarediseases.info.nih.gov.

[2] http://www.nhfpc.gov.cn.

[3] http://www.fda.gov.

[4] 李少博,常峰.美國人道主義器械豁免政策分析-基于與傳統醫療器械審批方式比較[J].現代商貿工業,2015（4）184-185.

The Supervision of American Medical Devices for Rare Diseases and Enlightenment

WANG Li-ping, LIU Qing-feng, LIU Yang
(School of Health Information Technology and Management, Shanghai University of Medicine&Health Sciences, Shanghai,201318, China)

With the development of society,countries have strengthened the care of rare patients, the government, research institutions and enterprises have aroused attention to the treatment devices of rare diseases. The first legislation to manage medical devices in the United States,Policies and regulations on rare diseases of medical devices and regulation are perfect.In order to understand the regulation of medical devices in the United States,in this paper, we use literature analysis to introduces the humanitarian devices exemption policy proposed by FDA,analysis of its approval, regulatory processes and implementation results,suggestions on the supervision of rare disease medical devices in China.For example,Pay attention to rare disease research,Strengthening the research and development of medical devices for rare diseases;Improve the examination and approval procedures, promulgation the policy of rare disease medical device priority approval;change the regulatory function, enhance the communication and cooperation between regulators and manufacturers;change the supervision mode and strengthen the quality supervision and control of medical devices;Guide and support production enterprises to balance economic and social benefits.

Health management;Medical Devices for Rare Diseases;American;Supervision

10.19335/j.cnki.2096-1219.2017.02.02

中國藥品監督管理研究會資助課題（課題編號：CSDR-QXJG-2016-0003）

王麗萍（1983），女，助理研究員，主要研究方向為社會醫學與衛生事業管理。