乙型肝炎病毒母嬰傳播阻斷的臨床研究現(xiàn)狀

王得玲

乙型肝炎病毒母嬰傳播阻斷的臨床研究現(xiàn)狀

王得玲

乙型肝炎病毒(HBV)母嬰傳播包括宮內(nèi)感染、圍產(chǎn)期傳播及分娩后傳播，母嬰傳播是慢性HBV感染的重要原因。我國(guó)的HBV攜帶者中40%～50%是通過(guò)母嬰傳播而來(lái)。阻斷HBV母嬰傳播對(duì)控制HBV流行具有重要意義。近年來(lái)，大量學(xué)者在HBV的母嬰傳播方面做了大量工作，并取得了一定進(jìn)展，現(xiàn)綜述如下。

乙型肝炎病毒；母嬰傳播；乙型肝炎病毒免疫球蛋白；乙型肝炎疫苗

1 HBV宮內(nèi)感染與免疫耐受

按程序接種乙肝疫苗或進(jìn)行主、被動(dòng)聯(lián)合免疫仍發(fā)生HBV感染稱(chēng)免疫失敗。目前認(rèn)為，大部分HBV母嬰傳播免疫失敗是由于宮內(nèi)感染HBV引起，而宮內(nèi)感染HBV的高危因素是孕婦體內(nèi)HBV高復(fù)制狀態(tài)，在無(wú)免疫干預(yù)情況下，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)單陽(yáng)性母親的嬰兒約40%在半歲內(nèi)出現(xiàn)HBsAg陽(yáng)性，而乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和乙型肝炎e抗原(HBeAg)雙陽(yáng)性母親的嬰兒HBsAg陽(yáng)性率高達(dá)88%～90%[1]。delCanho等的研究表明，孕婦血清HBV-DNA濃度小于4.2×107拷貝/ml和大于4.2×107拷貝/ml所生嬰兒生后進(jìn)行主、被動(dòng)聯(lián)合免疫的保護(hù)效率分別為100%和68%，HBV攜帶者嬰兒母親孕期平均HBV-DNA濃度是無(wú)HBV感染嬰兒的母親孕期平均HBV DNA濃度的10倍。宮內(nèi)感染HBV的另一個(gè)高危因素是HBV感染孕婦妊娠晚期胎盤(pán)裂隙形成和胎盤(pán)屏障破壞(如無(wú)形損傷、先兆流產(chǎn)等)。在正常情況下，胎盤(pán)中的滋養(yǎng)細(xì)胞與母體血液直接接觸，不僅為胎兒生長(zhǎng)、發(fā)育提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，也是HBV侵入胎盤(pán)的首要屏障。通過(guò)對(duì)HBV陽(yáng)性孕婦死胎的胎盤(pán)研究發(fā)現(xiàn)，HBV引起胎盤(pán)發(fā)育不良率為100%。胎盤(pán)屏障發(fā)生障礙，使滋養(yǎng)細(xì)胞失去了屏障保護(hù)作用，出現(xiàn)了HBV經(jīng)胎盤(pán)的血源性和細(xì)胞源性的宮內(nèi)感染[2-12]。

Xu等設(shè)計(jì)一個(gè)病例對(duì)照研究，通過(guò)多因素分析認(rèn)為，HBV宮內(nèi)感染與HBV感染母親預(yù)產(chǎn)期前先兆早產(chǎn)密切相關(guān)(OR=5.44，P=0.0325)，而與分娩方式、多胎、嬰兒出生時(shí)Apgar評(píng)分、母親既往流產(chǎn)史無(wú)關(guān)[3]。有人用足月分娩的胎盤(pán)組織逐層原位雜交和免疫電鏡后觀察到HBV感染標(biāo)志物的存在，孕晚期胎盤(pán)滋養(yǎng)層和絨毛毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的變形，均提示可使母血經(jīng)胎盤(pán)滲漏造成胎兒HBV感染。母胎之間的細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)可能是HBV宮內(nèi)感染的機(jī)制之一[4]。在病毒方面，HBsAga決定簇突變株存在是HBV母嬰傳播免疫失敗的一個(gè)重要因素。

無(wú)論是血源乙肝疫苗還是重組乙肝疫苗，在阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播中，劑量的增加，保護(hù)率和抗-HBs陽(yáng)轉(zhuǎn)率亦隨之增加。有研究比較10ug和5ug重組乙肝疫苗在阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)10ug疫苗的抗-HBs陽(yáng)轉(zhuǎn)率顯著高于5ug疫苗[5]。

2 HBV母嬰傳播的預(yù)防策略

預(yù)防HBV母嬰傳播最明智的選擇是減少母親HBV感染，普及易感婦女，尤其是配偶HBsAg陽(yáng)性的易感婦女乙肝疫苗的接種，減少母親感染HBV的機(jī)會(huì)，從而減少母嬰傳播，可收到事半功倍的效果，但對(duì)已感染HBV的母親，目前接種乙肝疫苗幾乎無(wú)效，可采取阻斷的方法加以補(bǔ)救。

2.1 HBV母嬰傳播孕前阻斷

孕前阻斷是指感染HBV的婦女在懷孕前通過(guò)一定的方法防止孕后母嬰傳播，目前主要是應(yīng)用抗病毒藥物清除或減少其體內(nèi)的病毒量，以減少HBV母嬰傳播的幾率。現(xiàn)在我國(guó)臨床使用的抗病毒藥物主要有：(1)干擾素α(包括普通干擾素α和聚二乙醇干擾素α)，適應(yīng)于HBV- DNA≥l×105拷貝/ml(HBeAg陰性者為≥l×104拷貝/mlAI。T≥2×正常值上限(ULN)而≤10×ULN膽紅素水平＜2×ULN或肝組織學(xué)提示有炎癥活動(dòng)的育齡婦女。因其抗病毒作用肯定，有確定的療效，對(duì)符合抗病毒標(biāo)準(zhǔn)，近期不計(jì)劃妊娠者，應(yīng)優(yōu)先選擇干擾素α[6]，療程結(jié)束后6個(gè)月，可以妊娠；若用藥期間意外妊娠，需終止妊娠。(2)拉米夫定、替比夫定的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)致畸性，且顯示對(duì)胚胎和胎仔發(fā)育無(wú)不良反應(yīng)，已有較多HIV感染妊娠婦女使用拉米夫定安全性的報(bào)道，對(duì)近期計(jì)劃妊娠者，權(quán)衡利弊后，可考慮使用拉米夫定及替比夫定，在治療3～6個(gè)月，基因達(dá)到抗病毒效果后，可考慮妊娠，妊娠期間可不停藥。

2.2 HBV母嬰傳播孕期阻斷

宮內(nèi)感染HBV的高危因素是孕婦體內(nèi)HBV高復(fù)制狀態(tài)，理論上在孕婦產(chǎn)前用藥使體內(nèi)HBV DNA降低到一定程度，可有效阻斷HBV母嬰傳播。

2.2.1 口服抗病毒藥物 高病毒量的HBsAg陽(yáng)性孕婦，孕最后一個(gè)月開(kāi)始口服拉米夫定，直至分娩，嬰兒出生后進(jìn)行主、被動(dòng)聯(lián)合免疫，能有效地阻斷HBV母嬰傳播。國(guó)內(nèi)李文凡等對(duì)36例HBsAg、HBeAg雙陽(yáng)性，HBVDNA≥1×105拷貝ml的孕婦在妊娠24周時(shí)開(kāi)始服用拉米夫定，直至分娩，嬰兒出生后進(jìn)行主、被動(dòng)聯(lián)合免疫，HBV母嬰傳播阻斷率為97.7%[7]。

2.2.2 應(yīng)用HBIG的被動(dòng)免疫或聯(lián)合免疫治療 韓國(guó)榮等研究HBsAg陽(yáng)性孕婦于妊娠20W給予HBIG400U肌注，每四周注射一次。共5次，可使HBV阻斷成功率達(dá)到96.5%，而岳亞飛等研究則表明，乙肝表面抗原(HBsAg)陽(yáng)性孕婦行被動(dòng)免疫或聯(lián)合免疫治療后，其母嬰外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)中HBVDNA的含量下降率及新生兒PBMC中HBV-DAN陽(yáng)性率均無(wú)顯著性差異，孕期被動(dòng)免疫或聯(lián)合免疫治療對(duì)孕婦PBMC中HBV-DNA無(wú)明顯影響,亦不能降低新生兒的PBMC中HBVDNA陽(yáng)性率[8]。對(duì)感染HBV的孕婦于不同孕期開(kāi)始應(yīng)用HBIG及應(yīng)用HBIG的劑量等對(duì)孕期阻斷的意義在不斷的研究中，倪明軍,鄧少芳等建議對(duì)感染HBV的孕婦孕28、32、36周分別注射HBIG200U,HBeAg陽(yáng)性的孕婦注射HBIG400U/次,新生兒出生后采用HBIG和HBVac聯(lián)合免疫阻斷HBV母嬰傳播臨床效果顯著[9]。孕期被動(dòng)免疫或聯(lián)合免疫治療對(duì)孕婦PBMC中HBVDNA明顯影響,降低新生兒的PBMC中HBV-DNA陽(yáng)性率。

2.2.3 乙型肝炎病毒父嬰傳播的阻斷 阻斷乙型肝炎病毒父嬰傳播的方法，丈夫血清HBV-DNA(+)的病例，孕前通過(guò)乙肝疫苗接種成功獲得抗-HBs(+)的孕婦能有效阻止父嬰傳播，而孕前沒(méi)有獲得抗-HBs(+)的孕婦，雖在孕期自孕24周產(chǎn)檢起,每4周肌注乙肝免疫球蛋白200IU至分娩,也未能進(jìn)一步阻斷父嬰傳播[10]。另有研究表明，孕婦感染乙肝病毒，可導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)感染，在妊娠晚期注射HBIG，可減少胎兒乙肝病毒宮內(nèi)感染[11]。孕期阻斷的理論基礎(chǔ)是：(1)在胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞已經(jīng)具有主動(dòng)將母體IgG型抗體轉(zhuǎn)運(yùn)給胎兒的能力時(shí)阻斷才有意義。(2)早期應(yīng)用HBIG除中和病毒顆粒外，主要刺激母體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮作用，活化巨噬細(xì)胞功能，促進(jìn)機(jī)體T細(xì)胞分化增殖。產(chǎn)生白介素和干擾素，提高孕婦的細(xì)胞免疫功能，從而快速降低HBsAg滴度和HBV-DNA載量，減少HBV的侵襲能力，阻斷HBV對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞的感染。恢復(fù)胎盤(pán)屏障功能。減少HBV的母嬰傳播幾率[12]。

2005年12月中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》建議對(duì)HBsAg陽(yáng)性孕婦，應(yīng)避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時(shí)間，保證胎盤(pán)的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機(jī)會(huì)，減少HBV母嬰傳播。研究表明，剖宮產(chǎn)與自然分娩對(duì)HBV母嬰傳播的免疫效果，差異無(wú)顯著性，用剖宮產(chǎn)的方式來(lái)阻斷HBV母嬰傳播不宜提倡[13]。

2.3 嬰兒出生后HBV母嬰傳播阻斷

感染HBV母親所生嬰兒出生后，應(yīng)用乙肝疫苗和HBIG進(jìn)行主、被動(dòng)聯(lián)合免疫對(duì)HBV母嬰傳播的阻斷效果已得到證實(shí)。對(duì)HBsAg陽(yáng)性母親所生的新生兒，應(yīng)在出生后24h內(nèi)盡早注射HBIG，最好在出生后12h內(nèi)注射，劑量應(yīng)≥100IU，同時(shí)在不同部位接種10ug組酵母或者20 ug中國(guó)倉(cāng)鼠卵母細(xì)胞(CHo)乙肝疫苗，以后按程序接種，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果[14]。母乳中雖可檢測(cè)到HBV DNA，但含量明顯低于血清，人類(lèi)腸粘膜中存在HBsAg抑制物，使進(jìn)入十二指腸的HBsAg滅活，研究表明，如果感染HBV母親所生嬰兒在出生后及時(shí)采取主、被動(dòng)聯(lián)合免疫措施，母乳喂養(yǎng)并不增加產(chǎn)后母嬰傳播率[15-18]。

3 存在的問(wèn)題

預(yù)防HBV母嬰傳播是一項(xiàng)復(fù)雜的系統(tǒng)工程，目前采取的一系列預(yù)防措施，尚不能完全阻斷這種傳播。況且目前所用的一些阻斷措施還有進(jìn)一步研究的必要，如臨床所用的抗病毒藥物，對(duì)HBV的作用非常有限，在符合抗病毒標(biāo)準(zhǔn)的病例中，有效率約為30%～50%，而用在HBV攜帶的育齡婦女作為孕前阻斷的措施，其效果有待進(jìn)一步評(píng)估。另外，目前用于孕期阻斷的藥物，如拉米夫定、替比夫定其阻斷效果及安全性尚缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，且并未得到有關(guān)部門(mén)的批準(zhǔn)，還需要進(jìn)行多中心、大樣本的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)加以證實(shí)[15]。此外，拉米夫定、替比夫定用于阻斷HBV母嬰傳播的用藥時(shí)機(jī)也應(yīng)加以研究，用藥時(shí)間太短，達(dá)不到抑制病毒的效果，理論上講，用藥的時(shí)間越長(zhǎng)，效果越好，但眾所周知，這類(lèi)藥物隨著用藥時(shí)間的增加，病毒的耐藥率也會(huì)增加，所以，如何選擇合適的用藥時(shí)機(jī)，是一個(gè)不容忽視的問(wèn)題。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2010.14.025

300192 天津市第一中心醫(yī)院婦產(chǎn)科 (王得玲)