皮膚鱗狀細胞癌的病因及發病機制

●林達珊

疾病防控

皮膚鱗狀細胞癌的病因及發病機制

●林達珊

為了了解皮膚鱗狀細胞癌的病因及發病機制，主要從放射、免疫抑制劑、人類乳頭瘤病毒、化學致癌劑、慢性炎癥和慢性感染等方面闡述皮膚鱗狀細胞癌的病因，并發現它的發病機制。

皮膚鱗狀細胞癌、病因、發病機制

皮膚鱗狀細胞癌又稱表皮樣癌，簡稱鱗癌，它起源于表皮或附屬器角質形成細胞，癌細胞傾向于不同程度的角化。鱗癌是侵襲性癌，可見癌組織向下生長，突破基底膜帶并侵入真皮，呈不規則團塊狀或束條狀，由正常鱗狀細胞和非典型鱗狀細胞組成。鱗癌是僅次于基底細胞癌的第二常見的皮膚惡性腫瘤[1]，約占NMSC的25%左右。近20年，皮膚鱗狀細胞癌發病率在世界范圍內以每年3%～10%的增幅呈逐年增加趨勢。在美國，每年診斷為侵襲性鱗狀細胞癌的病例超過25萬人次。國內報告的鱗狀細胞癌發病人數及增長趨勢與上述研究一致。皮膚鱗癌多見于老年人，隨著我國人口老齡化的到來，提高皮膚鱗狀細胞癌的早期診斷及預后顯得尤為重要。雖然人們對皮膚鱗癌的病因及發病機制有了一定認識，但其發病機理并不完全清楚，可能與放射、免疫抑制劑、人類乳頭瘤病毒、化學致癌劑、慢性炎癥和慢性感染等有關，其發生發展需要眾多生長因子及受體信號途徑的調節支持。

1 皮膚鱗狀細胞癌病因

1.1 放射

UVA本身對人類可能并沒有致突變性，但當與光敏劑聯合時，例如經過PUVA治療后，患者患角化病和侵襲性鱗狀細胞癌、特別是男性生殖器鱗狀細胞癌的風險出現劑量依賴性增加[2-4]。已知在實驗動物中UVB可引起皮膚癌，UVB主要作用于DNA修復機制和細胞介導免疫和功能，在皮膚致癌性中既是誘導也是促進因素。UV照射與自由基的形成及胸腺嘧啶二聚體的誘導有關，后者在有剪切修復機制缺陷的著色性干皮病患者尤為重要。這種常染色體隱性疾病在10歲內發生皮膚癌的風險是正常人的1000倍?；加腥展庑越腔〉幕颊咭脖憩F為輕度程序外DNA合成，但這是否是重要的致病機制還不清楚。眼皮膚白化病患者患有UVB引起的鱗狀細胞癌的可能性增加，這已在非洲白化病患者中得到充分證實。

電離輻射與不同基因異常有關，包括點突變、染色體畸變、DNA鏈斷裂、缺失和基因重排。盡管并不常見，皮膚癌可在職業暴露于X線的人員、皮炎、痤瘡、頭癬及皮膚腫瘤等接受放射治療后的患者中發生。

1.2 免疫抑制劑

移植治療需要長期用免疫抑制劑?；颊呋几鞣N皮膚并發癥的風險增加，包括細菌、真菌和病毒感染，持續存在的病毒疣很常見，并常多發。發生不同腫瘤的風險增加，包括系統淋巴瘤和卡波西肉瘤。此外，患者易患UVB導致的皮膚腫瘤，包括日光性角化病、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、角化棘皮瘤、黑素瘤，偶有疣狀表皮發育不良樣損害。這些腫瘤發病率不同，但在長期隨訪的移植患者中發病率可達到50%。在腎移植的免疫抑制患者當中發生角化棘皮瘤的發病率是正常人的4～20倍。與非免疫抑制的正常人比較，免疫抑制的患者發生腫瘤年齡更早。使用潑尼松龍和硫唑嘌呤及環孢霉素均與發病有關。

1.3 人類乳頭瘤病毒

有證據表明HPV在肛門、外陰部位的鱗狀細胞癌及其癌前病變的發病中起作用。在許多Bowen病和外陰、陰莖和肛周的侵襲性鱗狀細胞癌病例中發現了HPV16，另外也可發現HPV18。與普通鱗狀細胞癌比較，HPV相關損害的特征是復發率高但不轉移。在疣狀表皮發育不良患者的原位和侵襲性癌中，均可檢測到HPV DNA序列，特別是HPV5.HPV所導致的腫瘤抑制基因的失活與鱗狀細胞癌的發生有關。HPV16和HPV18的原癌蛋白E6/E7與p53結合后使其功能喪失。

1.4 化學致癌劑

化學致癌在少數病例中有重要作用。除了砷劑（出現在某些殺蟲劑、藥物、有時在污染的水源中）外，許多化學物質特別是碳氫化合物均與此有關。碳氫化合物主要來源于含碳化合物的燃燒和蒸餾，在煤炭和石油工業中尤其多見。它們廣泛存在于煤焦油、瀝青、石蠟油、燃料油和雜酚油等產品中?；瘜W致癌劑曾在陰莖癌中起重要作用，除了煙囪灰污染外。還有很多高危職業，例如焦油工、石蠟和頁巖工人、引擎操作者、制螺絲和棉紡織工等?，F在認為陰囊癌主要與外用砷劑、煤焦油治療銀屑病和HPV感染有關。

1.5 慢性炎癥和慢性感染

在發達國家，腫瘤伴發慢性感染和炎癥的情況（特別是瘢痕）現已少見。然而在發展中國家，感染后腫瘤仍有重要的臨床意義∶在泰國的一項研究中約1%的嚴重麻風患者發生鱗狀細胞癌，常發生在足部。燒傷后損害常在很長的潛伏期后（有時幾十年）發生，雖然腫瘤的組織學分化良好，但常復發和轉移，病死率很高。發生在隱性遺傳性DEB患者嚴重瘢痕基礎上的鱗狀細胞癌，一般也分化良好，但同樣有高發病率和高死亡率。轉移是這類患者的致死原因。

2 神經生長因子及其受體的信號通道

在神經系統中，NGF的功能主要體現在∶保護神經元、促進神經元分化發育，促進神經元損傷后再生。除神經系統外p75NTR還表達于多種非神經系統組織。p75NTR在人類表皮形成及毛囊發育過程中起到關鍵性作用[8]，已有報道p75NTR表達于皮膚表皮、結膜、嗅上皮、口腔茹膜、牙釀上皮、食道勃膜等正常組織細胞中。此外，p75NTR在許多腫瘤組織中的表達情況相繼報道，如黑色素瘤、胃癌、膀膚癌、前列腺癌、食道癌、乳腺癌、肺癌、白血病細胞、甲狀腺乳頭狀腺癌 、神經母細胞瘤及胰腺癌等?？墒菆蟮乐衟75NTR在這些系統腫瘤中的作用相差很大，在不同細胞來源的腫瘤及不同生長狀態、局部環境下p75NTR執行的功能往往不同。在胃癌、膀膚癌、前列腺癌等腫瘤中的研究均發現p75NTR作為潛在的抑癌基因的作用，然而在乳腺癌、黑色素瘤、成神經細胞瘤中p75NTR不同程度的擁有促進腫瘤生長或抗凋亡的作用。越來越多的研究表明p75NTR在腫瘤的發生及進展中發揮了多重生物學效應，可是p75NTR多向調節功能的內在機制尚未闡明。

3 小結

有研究發現，NGF在炎癥性皮膚病如銀屑病及特應性皮炎中高表達。在口腔及食道鱗狀細胞中已有NGF, TrkA及p75NTR表達的報道，那么來源于此細胞類型的皮膚鱗狀細胞癌中的表達情況引起我們關注。目前有關NGF及受體p75NTR信號系統在皮膚鱗癌的研究罕見報道，值得去探討。

（作者單位：泉州市皮膚病防治院）

[1] Preston,D.S.,Stern,R.S.(1992) Non-melanoma cancers of the skin.N Engl J Med,327,1649-1662.

[2]Stern,R.S.,Lange,R.(1988)Non-melanoma skin cancer occurring in patients treated with PUVA five to ten years after first treatment.J Invest Dermatol,91,120-124.

[3]Lindelof,B.,Sigurgeirsson,B.,Tegner,E.et al(1991)PUVA and cancer:a large scale epidemiological study.Lancet,338,91-93.

[4]Stern,R.S.and Members of the Photochemotherapy Followup Study(1990)Genital tumors among men with psoriasis exposed to psoralens and ultraviolet A radiation(PUVA) and ultraviloet B radiation.N Engl J Mde,322,1093-1097

林達珊，研究方向為皮膚病與性病。