體素內不相干運動在甲狀腺良惡性結節鑒別診斷中的價值

艾昭東，侯靜，李飛平，盧強，張志元，陳杰，于小平*

甲狀腺結節近年來的發病率明顯增高，19%～67%的隨機選擇人群有甲狀腺結節，甲狀腺癌在甲狀腺結節中的占比為5%～10%[1-2]。甲狀腺良惡性結節的治療方案明顯不同，因此對結節良惡性的鑒別非常重要。目前，甲狀腺疾病的首選影像學檢查方法是超聲檢查，但是由于設備、技術及檢查者經驗水平等因素影響，超聲的術前診斷準確率差異較大[3-5]。磁共振擴散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI)可檢測活體組織中水分子的擴散運動，并可通過表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)值的測量對其進行定量檢測，既往研究顯示DWI在甲狀腺結節良惡性的鑒別診斷中體現出一定的價值[6-7]。既往研究者使用的是單指數模型，忽略了局部微循環灌注對磁共振信號的影響。體素內不相干運動(intravoxel incoherent motion，IVIM)模型即雙指數模型，可以分離出組織內水分子真實的擴散信息和微循環灌注信息，為診斷提供更多信息及依據。IVIM在甲狀腺良惡性結節中的鑒別診斷價值是否優于DWI，目前少有研究報道。本研究小組運用IVIM-DWI對甲狀腺結節進行初步研究，以探尋其在甲狀腺結節良惡性鑒別診斷中的價值。

1 材料與方法

1.1 研究對象

2016年1月至2016年8月湖南省腫瘤醫院收治的、行甲狀腺結節切除術的部分患者32例，行前瞻性研究，術前行超聲、CT及MRI檢查，MRI檢查前已行超聲或超聲和CT檢查，經手術病理證實的甲狀腺結節共44個，結節短徑＞8 mm，其中良性結節23個(結節性甲狀腺腫20個，橋本氏甲狀腺炎2個，腺瘤1個)，惡性結節21個(乳頭狀癌19個，未分化癌1個，轉移癌1個)。32例患者中，男3例，女29例；年齡18～65歲。良性結節組平均年齡為(37.65±15.19)歲，惡性結節組平均年齡(46.64±11.31)歲，組間差異有統計學意義(P=0.029)。另有7例因圖像質量差、或結節短徑過小予以剔除。本研究經本院醫學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法

術前行頸部常規MRI掃描及IVIM-DWI序列掃描。采用GE 1.5 T超導型MR掃描儀(Optima MR360)，頭頸聯合線圈。患者仰臥位，平靜均勻呼吸，避免運動及吞咽動作。常規序列包括軸位T1WI，掃描參數TR/TE 499/8.5 ms，NEX=3；脂肪抑制T2WI、掃描參數TR/TE 3296/84 ms，NEX=4；采集矩陣288×192，視野24 cm×19.2 cm，層厚3 mm，層間隔1 mm。常規序列掃描范圍自舌骨至胸骨柄上緣水平，根據常規序列掃描所顯示病變大小及位置確定IVIM掃描范圍。IVIM成像采用單次激發自旋回波(echo planar imaging，EPI)序列，取12個b值(0 s/mm2、10 s/mm2、20 s/mm2、30 s/mm2、50 s/mm2、80 s/mm2、100 s/mm2、150 s/mm2、200 s/mm2、400 s/mm2、600 s/mm2、800 s/mm2)，掃描參數：TR 4072 ms，TE取minimun，采集矩陣128×128，FOV 22 cm×18 cm，層厚3 mm，層間隔l mm，NEX=2或4。

1.3 圖像后處理

由2名高年資影像醫師閱片，將IVIM-DWI掃描所得序列數據傳至AW 4.6工作站并用Functool-MADC軟件處理，獲得ADCstandard、ADCslow、ADCfast、f值偽彩圖像及對應值。結合MRI常規平掃及CT掃描選擇感興趣區(regions of interest，ROI)，通常選取病灶顯示最大層面或較大層面，將ROI置于病灶實質部分并避開囊變、出血、壞死、鈣化區。為減少誤差，所有病例ROI設置由同一醫師執行，測量面積為28～355 mm2，連續測量3次取平均值。記錄ADCstandard、ADCslow、ADCfast、f值，觀察各參數值及偽彩圖。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件，IVIM各參數值以均數±標準差表示，組間采用Mann-Whitney U檢驗。繪制受試者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線，獲得最佳診斷閾值，并通過曲線下面積比較各參數值的診斷效能，P＜0.05表示差異有統計學意義。IVIM不同指標間ROC曲線下面積比較采用Z檢驗(軟件MedCalc 17.6)。

2 結果

2.1 常規MRI表現

常規MRI序列圖像清晰顯示44個病灶，病灶短徑大于8 mm (圖lA、圖2A)。

2.2 甲狀腺良惡性結節組IVIM參數值

甲狀腺惡性結節組ADCstandard、ADCslow、f值低于良性結節組，而ADCfast值高于良性結節組，ADCstandard、ADCslow值差異均有統計學意義(P＜0.05)，ADCfast、f值組間差異無統計學意義。見表1。IVIM序列各參數偽彩圖上，兩組間存在色差(圖1B～1E、圖2B～2E)。ADCstandard、ADCslow值ROC曲線下面積比較，差異無統計學意義(P=0.6183)。

2.3 IVIM參數診斷甲狀腺良惡性結節效能

ADCstandard最佳診斷閾值為1.57×10-3mm2/s，ADCslow最佳診斷閾值為0.851×10-3mm2/s。ADCstandard、ADCslow、ADCfast、f值的ROC曲線下面積分別為0.759、0.808、0.488、0.607(表2)。ADCstandard值的Youden指數為0.418，診斷敏感性為80.95%，特異性為60.87%。ADCslow值的Youden指數為0.584，診斷敏感性為71.43%，特異性為86.98。ADCslow值診斷的敏感性較ADCstandard值稍低，但特異性明顯高于ADC值；ROC曲線下面積ADCslow值較ADCstandard值增高。見圖3。

3 討論

3.1 概述

DWI作為一種檢查方法已經被廣泛應用，DWI對甲狀腺結節良惡性鑒別診斷具有一定的價值，Chen等[8]、譚慧等[9]進行文獻Meta分析亦得出類似結果。既往研究主要為單指數模型，以ADC值為定量指標。有學者提出IVIM理論并進行了系列研究[10-13]，DWI圖像信號強度與所用b值之間的關系為Sb/S0=(1-f)×exp (-b×ADCslow)+f×exp [-b×(ADCfast+ADCslow)]。其中S0和Sb分別是b值為0和不為0時的圖像信號強度，ADCfast代表快成分的彌散系數(即偽彌散系數或者灌注彌散系數)，ADCslow代表慢成分的彌散系數(即真實彌散系數)，f代表灌注因素在彌散信號中占的比例。傳統DWI所計算出的表觀彌散系數，采用的是單指數模型，其計算公式為Sb/S0=exp(-b×ADCstandard)。根據IVIM理論，將人體內水分為血管內水及血管外水，ADCslow反映組織內水分子的緩慢移動，更接近組織的真實擴散系數；ADCfast反映血管內水分子的快速移動，稱假彌散，即灌注相關的彌散；f為灌注分數，代表感興趣區內灌注效應所致彌散占總體彌散效應的百分比。目前IVIM在顱腦、鼻咽、腹部及乳腺等腫瘤[14-20]的研究及應用迅速增多。有研究顯示IVIM鑒別腫瘤良惡性優于單純DWI檢查。

本研究中甲狀腺惡性結節組ADCstandard、ADCslow低于良性結節組，組間差異有統計學意義，且ADCslow值ROC曲線下面積高于ADCstandard。雖然本研究中ADCstandard、ADCslow值ROC曲線下面積比較差異無統計學意義，但筆者仍認為ADCslow值鑒別甲狀腺良惡性結節的價值稍優于ADCstandard。根據IVIM理論，ADCslow代表慢成分彌散系數，更加接近組織的真實彌散系數。Iima等[14]、車樹楠等[18]在乳腺良惡性腫瘤的研究中得到類似結果，且ADCslow值ROC曲線下面積高于ADCstandard。在肝臟腫瘤[15]的研究中亦有類似結果。劉妍等[19]在腎臟的良惡性腫瘤鑒別中得到ADCslow值ROC曲線下面積高于ADCstandard的結果。惡性結節ADCstandard、ADCslow低于良性結節組，且ADCslow值ROC曲線下面積高于ADCstandard，與譚慧等[9]的研究結果相同。考慮惡性腫瘤細胞密度更高、細胞外間隙更窄、癌組織內自由水減少、惡性腫瘤細胞核漿比增高等原因導致水分子擴散受限所致。ADCslow較ADCstandard能更好地反映惡性腫瘤組織的水分子擴散受限。本研究中ADCstandard、ADCslow值ROC曲線下面積比較差異無統計學意義，有待大樣本進一步研究。

表1 甲狀腺良惡性結節IVIM各參數Tab.1 IVIM parameters of benign and malignant thyroid nodules

表2 IVIM各參數診斷甲狀腺良惡性結節效能Tab.2 Diagnostic performance of each IVIM parameter with the benign thyroid nodules

圖3 IVIM (ADCstandard、ADCslow)參數診斷甲狀腺良性結節ROC曲線及曲線下面積Fig.3 ROC curve of ADCstandard and ADCslow in the diagnosis of thyroid benign nodules

本研究中惡性結節f值稍低于良性結節，ADCfast值稍高于良性結節組，組間差異無統計學意義，與譚慧等[9]的研究結果不同。ADCfast及f值是與灌注相關的指標，f、ADCfast分別反映毛細血管的血容量和微血管的平均血流速度[11]。Ben-David[21]研究甲狀腺良惡性結節間的MRI灌注，發現良惡性結節組間灌注定量及半定量參數差異無統計學意義。馮琴等[22]進行甲狀腺結節的MRI灌注與血管生成對照研究，發現甲狀腺良惡性結節間灌注參數差異無統計學意義。上述兩位作者的研究支持本研究中良惡性結節f、ADCfast組間差異無統計學意義。本研究中良性結節f 值稍高于惡性結節、ADCfast稍低于惡性結節，提示良性結節血容量稍高于惡性結節，良性結節血流速度稍低于惡性結節，而總的血流量差異不大。考慮甲狀腺惡性結節細胞密度高，細胞外間隙窄，微血管受壓、微血管面積變小，惡性腫瘤處于乏氧狀態，通過較快的血流速度獲取更多的營養物質；甲狀腺良性結節細胞及組織異型性小，細胞外間隙接近正常，微血管管徑及面積接近正常組織或稍高于正常，以接近正常的血流速度即可以獲取代謝所需營養物質。這與超聲多普勒檢查中甲狀腺惡性結節多表現為高速高阻血流、良性結節多表現為低速低阻血流一致。甲狀腺結節灌注研究也存在一些不同的結論，李小鵬等[23]、顧繼英等[24]進行甲狀腺結節超聲灌注與病理微血管密度的相關研究發現，甲狀腺癌的血供較甲狀腺良性結節少，血流量較良性結節低，血管內皮標記物CD34、CD31免疫組化染色顯示甲狀腺癌微血管密度較良性結節少、分布不均。甲狀腺為富血供器官，甲狀腺惡性結節血流灌注與良性結節血流灌注無明顯差異或少于良性結節，可以一定程度上解釋臨床上分化型甲狀腺癌(占甲狀腺癌90%以上)為什么表現為惰性癌。為什么ADCfast及f值組間無差異及ADCfast、f值與灌注參數間的相關性，有待進一步研究。

本研究有一定的局限性：①樣本量較小；②由于較小的結節容易受部分容積效應干擾，影響各參數值的精確測量，故本研究剔除短徑＜8 mm的結節；③病灶感興趣區為手動勾畫，測量誤差難以避免。

總之，IVIM-DWI技術可以無創、有效地觀察甲狀腺良惡性結節組織內水分子擴散和灌注情況，對于鑒別甲狀腺結節良惡性，ADCslow稍優于ADCstandard。

[References]

[1] The head and neck group in the Chinese medical association radiology branch. Experts consensus of thyroid nodule imaging inspection process. Chin J Radiol, 2016, 50(12): 911-915.中華醫學會放射學分會頭頸學組. 甲狀腺結節影像檢查流程專家共識. 中華放射學雜志, 2016, 50(12): 911-915.

[2] Sharen G, Zhang B, Zhao R, et a1．Retrospective epidemiological study of thyroid nodules by ultrasound in asymptomatic subjects.Chin Med J, 2014, 127(9): 1661-1665.

[3] Xin XJ, Zhang T, Zhang S, et a1. Impact of age and gender on ultrasound imaging and TT-RADS stratification in patients with thyroid nodules. Chin J Oncol, 2016, 38(8): 602-606.忻曉潔, 張坦, 張晟, 等. 甲狀腺超聲影像和數據報告系統在不同性別和年齡甲狀腺結節患者中的診斷價值. 中華腫瘤雜志, 2016,38(8): 602-606.

[4] Pan JX, Xue W. The diagnostic value of thyroid imaging reporting and data system in the benign and malignant thyroid nodules. Chin and Forgn Med Res, 2016, 14(8): 46-47.潘晶鑫, 薛雯. 甲狀腺影像報告與數據系統在甲狀腺良惡性結節診斷中的價值分析. 中外醫學研究, 2016, 14(8): 46-47.

[5] Hou XQ, Fan X, Yang LF, et a1. Thyroid imaging reporting and data system in identifying benign and malignant thyroid nodules. Chin J Med Imaging, 2015, 23(7): 489-493.候雪琴, 范雪, 楊凌菲, 等. 甲狀腺影像報告和數據系統分類診斷甲狀腺結節良惡性的準確性. 中國醫學影像學雜志, 2015, 23(7):489-493．

[6] Le Bihan D, Breton E, Lallemand D, et a1. MR imaging of intravoxel incoherent motions: application to diffusion and perfusion in neurologic disorders. Radiology, 1986, 161(2): 401-407.

[7] Hu YC, Yan LF, Wu L, et al. Intravoxel incoherent motion diffusionweighted MR imaging of gliomas: efficacy in preoperative grading.Scientific Reports, 2014, 4(1): 7208.

[8] Chen LH, Xu J, Bao J, et al. Diffusion-weighted MRI in differentiating malignant from benign thyroid nodules: a metaanalysis. BMJ Open, 2016, 6(1): e008413.

[9] Tan H, Chen J, Xu QZ, et al. Differentiation of benign and malignant thyroid nodules using intravoxel incoherent motion. Chin J Med Imaging, 2016, 24(3): 166-169, 174.譚慧, 陳軍, 許啟仲, 等. 體素內不相干運動在甲狀腺良惡性結節中的診斷價值. 中國醫學影像學雜志, 2016, 24(3): 166-169, 174.

[10] Le Bihan D, Turner R. The capillary network: a link between IVIM and classical perfusion. Magn Reson Med, 1992, 27(1):171-178.

[11] Le Bihan D. Intravoxel incoherent motion perfusion MR imaging: a wake-up call. Radiology, 2008, 249(3): 748-752．

[12] Fournet G, Li JR, Cerjanic AM, et al. A two-pool model to describe the IVIM cerebral perfusion. J Cereb Blood Flow Metab. 2016 Jan 1:271678X16681310. doi: 10.1177/0271678X16681310.

[13] Iima M, Le Bihan D. Clinical intravoxel incoherent motion and diffusion MR imaging: Past, present, and future. Radiology, 2016,278(1): 13-32.

[14] Iima M, Yano K, Kataoka M, et al. Quantitative non-gaussian diffusion and intravoxel incoherent motion magnetic resonance imaging: differentiation of malignant and benign breast lesions.Invest Radiol, 2015, 50(4): 205-211.

[15] Xing CH, Chen HW, Cui XY. Application and development of IVIMDWI at the abdomen. Inter J Med Radiol, 2015, 38(4): 335-338.邢春華, 陳宏偉, 崔興宇. 腹部IVIM-DWI應用研究及進展. 國際醫學放射學雜志, 2015, 38(4): 335-338.

[16] Xiao YP, Pan JJ, Chen YB, et a1. Intravoxel incoherent motion magnetic resonance imaging as an early predictor of treatment response to neoadjuvant chemotherapy in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma. Medicine (Baltimore), 2015,94(24): e973．

[17] Cercueil JP, Petit JM, Nougaret S, et a1. Intravoxel incoherent motion diffusion-weighted imaging in the liver: comparison of mono-, bi-and tri-exponential modelling at 3.0 T. Eur Radiol, 2015,25(6): 1541-1550．

[18] Che SN, Cui XL, Li J, et a1. The value of intravoxel incoherent motion model of diffusion weighted imaging in differentiating benign from malignant breast lesions. Chin J Magn Reson Imaging, 2015,6(7): 506-512.車樹楠, 崔曉琳, 李靜, 等. MR擴散加權成像體素內不相干運動模型對于乳腺良惡性病變診斷價值的研究. 磁共振成像, 2015, 6(7):506-512.

[19] Liu Y, Lu Q, Xie Y, et a1. Diffusion-weighted imaging based on mono-exponentiai and bi-exponential models: a comparative study in differential diagnosis of benign and malignant renal tumors. Radiol Practice, 2016, 31(6): 516-520.劉妍, 盧強, 謝宇, 等. 單雙指數模型擴散加權成像鑒別診斷腎臟良惡性腫瘤對比研究. 放射學實踐, 2016, 31(6): 516-520.

[20] Li FP, Lu Q, Hu Y, et a1. Relatioship between parameters of biexponentiaI diffusion weighted imaging and nasopharyngeal carcinoma clinical stage. J Chin Clin Med Imaging, 2015, 26(4):234-237.李飛平, 盧強, 胡英, 等. 雙指數擴散加權成像參數與鼻咽癌臨床分期的關系. 中國臨床醫學影像雜志, 2015, 26(4): 234-237.

[21] Ben-David E, Sadeghi N, Rezaei MK, et al. Semiquantitative and quantitative analyses of dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging of thyroid nodules. J Comput Assist Tomogr,2015, 39(6): 855-859.

[22] Feng Q, Qiang JW, Shi JM, et al. MR perfusion weighted imaging of thyroid nodules: Compared with tumor angiogenesis. Chin J Med Imaging Technol, 2011, 27(5): 930-934.馮琴, 強金偉, 史繼敏, 等. 甲狀腺結節的MR灌注加權成像: 與血管生成相對照. 中國醫學影像技術, 2011, 27(5): 930-934.

[23] Li XP, Zhang HL, He X, et al. Correlation between contrast-enhanced ultrasound characteristics and microvessel density of benign and malignant thyroid nodules. J Chin Clin Med Imaging, 2015, 26(9): 631-634.李小鵬, 張紅麗, 何鑫, 等. 甲狀腺良惡性結節超聲造影特征與病理微血管密度的相關性研究. 中國臨床醫學影像雜志, 2015,26(9): 631-634.

[24] Gu JY, Bai M, Zhang XM, et al. Relationship between contrast enhanced ultrasound manifestations and microvessel density of solitary thyroid nodule. Chin J Med Imaging Technol, 2011, 27(10):2006-2009.顧繼英, 白敏, 張學梅, 等. 甲狀腺單發結節超聲造影與微血管密度的相關性. 中國醫學影像技術, 2011, 27(10): 2006-2009.