ATP合成酶β亞單位在PCOS伴2型糖尿病大鼠胰島中的表達

李賽姣，李維，周丹妮，尹太郎，楊菁

(武漢大學人民醫院生殖醫學中心，武漢 430060)

ATP合成酶β亞單位在PCOS伴2型糖尿病大鼠胰島中的表達

李賽姣，李維，周丹妮，尹太郎，楊菁*

(武漢大學人民醫院生殖醫學中心，武漢 430060)

目的 研究ATP合成酶β亞單位在多囊卵巢綜合征(PCOS)伴2型糖尿病的大鼠胰島中的表達情況，初步探討ATP合成酶β亞單位在PCOS發展為2型糖尿病中的作用。 方法 30只雌性SD大鼠平均分為3組：PCOS組、PCOS伴2-DM組 和對照組。采用硫酸普拉睪酮鈉誘導PCOS模型(PCOS組，10只)，硫酸普拉睪酮鈉聯合高脂高糖+鏈脲左菌素(STZ)誘導2型糖尿病大鼠模型(PCOS伴2-DM組，10只)。HE染色光鏡下觀察PCOS大鼠卵巢的病理結構改變，用酶聯免疫吸附法測定血清睪酮(T)、雌二醇(E2)及空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS)含量。采用免疫組織化學法檢測PCOS組、PCOS伴2型糖尿病組及空白對照組胰腺胰島中ATP合酶β亞單位的表達。 結果 與對照組相比，PCOS伴2-DM組及PCOS組卵巢均呈多囊樣改變；與對照組相比，PCOS伴2-DM組和PCOS組大鼠FINS雖顯著降低(P<0.05)，但HOMA-IR指數均顯著增高(P<0.05)，PCOS伴2-DM組大鼠空腹血糖均≥16.7 mmol/L；PCOS組及PCOS伴2-DM組大鼠血清T與E2水平顯著高于對照組(P<0.05)，而PCOS組及PCOS伴2-DM組之間無顯著差異(P>0.05)；PCOS伴2-DM組的胰島面積顯著小于對照組及PCOS組(P<0.05)；PCOS伴2-DM組ATP合酶β亞單位的表達強度顯著低于對照組及PCOS組(P<0.05)，PCOS組與對照組相比胰島中ATP合酶β亞單位的表達亦顯著降低(P<0.05)。 結論 硫酸普拉睪酮鈉聯合高脂高糖飲食+小劑量STZ能有效誘導PCOS伴2型糖尿病大鼠模型；PCOS及PCOS伴2型糖尿病患者胰島中ATP合成酶β亞單位表達異常，可能是導致2型糖尿病發生的原因之一。

多囊卵巢綜合征； 2型糖尿病； ATP合成酶β亞單位； 動物模型

(JReprodMed2017，26(1)：64-69)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡婦女最常見的內分泌失調性疾病，占生育期婦女的10%～15%。常表現為雄激素增高、排卵減少或停止、月經稀少、多毛、痤瘡、肥胖及不孕等癥狀。近年來研究證明PCOS患者普遍存在糖和脂肪代謝異常，約31%～35%的PCOS患者伴有糖耐量異常(IGT)[1]，7%～10%伴有2型糖尿病(2-DM)，其2-DM的發生率是正常婦女的5～10倍，且發病時間也提前近30年[2]。目前研究表明絕大多數2-DM是“雙重打擊”即胰島素抵抗(IR)和β細胞胰島素分泌缺乏共同作用導致的結果，其中胰島β細胞的異常是PCOS患者發生2-DM的中心環節[3-6]。研究表明ATP合成速率降低可能是多種因素誘導的β細胞胰島素分泌障礙及凋亡的中心環節。脂應激會激活β細胞解耦聯蛋白2(UCP2)表達， 破壞線粒體膜Δψ，抑制ATP合成速率并最終導致β細胞功能障礙及凋亡[7-8]。最大限度保護PCOS患者的β細胞胰島素分泌功能并阻止β細胞凋亡，有望成為防治其向2-DM發展的重要途徑。

由此，深入研究PCOS伴2-DM患者β細胞胰島素分泌缺乏發病機制和尋找有效的防治藥物顯得十分緊迫和必要。本研究通過建立PCOS伴2型糖尿病的大鼠模型，觀察ATP合成酶β亞單位在大鼠胰島中的表達情況，以初步探討ATP合成酶β亞單位在PCOS發展為2型糖尿病的作用。

材料與方法

一、材料

1. 實驗動物：SPF級21日齡SD雌性大鼠30只，購自華中科技大學同濟醫學院實驗動物中心，動物合格證號為0026414。

2. 藥物及試劑：注射用硫酸普拉睪酮鈉(江蘇揚州奧賽康藥業)；鏈脲佐菌素(STZ)(Sigma，美國)，臨用前以0.1 mmol/L檸檬酸鹽緩沖液(pH 4.2)溶解，新鮮配成1% STZ溶液，經濾菌器除菌；ATP合酶β亞單位單克隆抗體(小鼠抗大鼠)(Santa Cruz，美國)；免疫組化染色試劑盒、甲醛及多聚賴氨酸處理的硅化玻片(武漢博士德)；胰島素、雌激素及睪酮酶聯免疫分析試劑盒(R&D，美國)；高脂高糖飼料自行配制，基本配方：基礎飼料66.5%，蔗糖20 %，豬油10 %， 膽固醇2.5%，膽酸鈉1%。

二、方法

1. 動物分組及模型建立：實驗大鼠自21日齡開始斷奶，標準顆粒飼料喂養，自由進食、飲水適應性喂養2日后，進行實驗動物隨機分組，將30只大鼠分為3組，分別為PCOS組、PCOS伴2型糖尿病組(PCOS伴2-DM組)及正常組，每組分別10只。

自23日齡開始， PCOS伴2-DM組大鼠給予高脂高糖飼料飲食4周，其他兩組繼續標準飼料飲食。PCOS組及PCOS伴2-DM組大鼠每日皮下注射硫酸普拉睪酮鈉9 mg/100 g [相當于脫氫表雄酮(DHEA)6 mg/100 g]+0.4 ml注射用水，正常對照組均同期每日皮下注射0.4 ml注射用水，連續25 d。所有大鼠禁食12 h，PCOS伴2-DM組腹腔注射STZ 45 mg/100 mg 1次，PCOS組及對照組注射等量檸檬酸鹽緩沖液。于STZ或檸檬酸鹽緩沖液注射后72 h，大鼠用6%水合氯醛麻醉，打開腹腔，直視下采大鼠下腔靜脈血，取胰腺組織及雙側卵巢組織。

2. 血清性激素和空腹胰島素(FINS)測定：采集的大鼠下腔靜脈血靜置后放入4℃冰箱過夜，3 000 r/min離心3 min，收集血清，分裝后-20℃保存。采用酶聯免疫法測定血清激素水平，包括血清E2、T及胰島素(INS)水平。用血糖儀測定血糖水平，以血糖≥16.7 mmol/L為糖尿病造模成功，以穩態模型的胰島素抵抗指數(HOMA-IR)作為評價胰島素抵抗(IR)指標。HOMA-IR指數計算公式為FINS (mU/L)×空腹血糖(FBG) (mmol/L)/22.5。

3. 光鏡標本制作：取一側卵巢及部分胰腺組織，迅速置入10%中性甲醛中固定，以卵巢最大平面為待檢測面，進行常規石蠟包埋，連續切片(4 μm厚)，粘貼于涂有多聚賴氨酸的清潔載玻片上，按照每隔20張取1張的方法，制備切片。烤片后，室溫無塵保存，切片用于HE染色觀察卵巢的病理結構。

4. 免疫組織化學方法檢測ATP合酶β蛋白的表達：取出胰腺組織固定于10%的甲醛溶液中。將石蠟包埋標本制成常規切片，采用免疫組織化學SABC法。操作按試劑盒說明進行。切片脫蠟至水后，95℃水浴中抗原修復，加入1∶200稀釋的一抗。依次加二抗、三抗作用，DAB顯色，蘇木素復染，二甲苯透明，中性樹膠封片。以已知陽性片作為陽性對照，用PBS代替一抗作為陰性對照。

三、統計學方法

結 果

一、2型糖尿病相關激素指標檢測

與對照組相比，PCOS伴2-DM組和PCOS組大鼠FINS雖顯著降低(P<0.05)，然而，評價胰島素抵抗的HOMA-IR指數均顯著增高(P<0.05)，提示兩組大鼠均存在胰島素抵抗；同時PCOS伴2-DM組大鼠空腹血糖均≥16.7 mmol/L，提示該組2型糖尿病模型造模成功(表1)。

二、PCOS相關激素指標檢測

PCOS組及PCOS伴2-DM組大鼠血清T與E2水平顯著高于對照組(P<0.05)， 而PCOS組及PCOS伴2-DM組之間無顯著差異(P>0.05)(表1)。

三、卵巢病理結構光鏡觀察

PCOS伴2-DM組(圖1A)及PCOS組(圖1B)可見卵巢皮質內各級發育期卵泡，可見多個囊泡及閉鎖卵泡，卵泡多呈囊性擴張，其內卵母細胞及放射冠消失，顆粒細胞層數減少(多為2～3層)，排列疏松，黃體數量明顯下降并伴有不完全的黃素化；對照組(圖1C) 大鼠卵巢鏡下見發育各個時期的卵泡和黃體，顆粒細胞形態完整，排列整齊，多為8～9層，卵泡膜細胞、間質細胞未見增生。

綜合血清性激素和病理檢查結果提示PCOS伴2-DM大鼠建模成功。

四、ATP合酶β亞單位在PCOS伴2型糖尿病大鼠胰島中的表達

PCOS伴2-DM組的胰島面積顯著小于對照組及PCOS組(P<0.05)；PCOS伴2-DM病組ATP合酶β亞單位的表達強度顯著低于對照組及PCOS組(P<0.05)，提示與對照組及PCOS組相比，胰島中ATP合酶β亞單位的表達明顯降低(P<0.05)。PCOS組與對照組相比，胰島中ATP合酶β亞單位的表達亦顯著降低(P<0.05)(表2)。

對照組胰腺中胰島數量多；胰島大小均一，形狀規則，胰島細胞較整齊；胰島界限清楚，同周圍腺泡界限分明，沒有病理改變(圖2A)。而PCOS伴2-DM組胰腺中胰島少見；胰島萎縮，小胰島多見，胰島都遭到破壞，細胞核變形；胰島同周圍腺泡界限不清(圖2B)。PCOS組的胰島數目及大小介于兩組之間，胰島細胞相對整齊，胰島存在一定程度破壞，但邊界同周圍腺泡相對分明(圖2C)。

組 別例數T(nmol/L)E2(pmol/L)FINS(mU/L)FBG(mmol/L)HOMA?IR指數對照組10176±0111347±588087±009354±1021888±189PCOS伴2?DM組10192±017?2283±579?071±006?2659±594?2132±151?PCOS組10211±008?1985±675?077±005?1529±3922192±178?

注：與對照組相比，*P<0.05

A：PCOS伴2-DM組；B：PCOS組；C：對照組圖1 各組大鼠卵巢組織病理結構光鏡觀察結果(HE×200)

組別胰島面積(μm2)ATP合酶β亞單位(IOD整合光密度)對照組6297881±662643674048±80983PCOS伴2?DM組1645751±161457?221714±24281?PCOS組5489257±729195?516001±102295?#

注：與對照組相比，*P<0.05；與PCOS伴2-DM組相比，#P<0.05

A：對照組；B：PCOS伴2-DM組；C：PCOS組圖2 各組大鼠胰腺組織病理觀察結果(HE ×200)

討 論

PCOS是一種較為復雜的內分泌及糖代謝異常所致的綜合征，其臨床表現及癥狀自青春發動期前后開始，一直持續至絕經前后，覆蓋婦女幾乎一生。由卵巢功能障礙所導致的月經不調、多毛、痤瘡、肥胖以及黑棘皮癥等臨床癥狀影響青春期患者，到了育齡期則導致無排卵、不孕不育以及IR等癥狀，到中老年則出現因長期的代謝障礙導致的2型糖尿病、高血壓、血脂代謝障礙等[9]。統計顯示，有將近50%的PCOS患者同時存在著胰島素抵抗[10]，而肥胖型PCOS患者高胰島素血癥發生率可高達75%[11]。目前已公認IR是PCOS 的基本臨床表現及發病機制之一，而IR會導致遠期2-DM的發生。研究顯示PCOS的婦女發展為2-DM的危險性較正常婦女高2～6倍，28～30歲PCOS婦女中2-DM的發病率為4%～10%，生育期PCOS婦女伴2-DM的發病率為7.2%[12]。目前PCOS患者IR及2-DM發病機制不清。因此，建立PCOS合并2-DM動物模型對其病因的基礎研究以及近期及遠期并發癥的防護意義深遠[13]。

有關PCOS的造模方法有多種，但尚無公認的標準方法。在過去的幾年中，多種PCOS大鼠模型已被用于研究PCOS的病因和病理生理學。然而多種方法都有其局限性，如戊酸雌二醇可誘導PCOS，主要表現為多囊樣卵巢形態，但不引起PCOS的典型代謝紊亂[14]；在來曲唑誘導的PCOS大鼠模型中，芳香化酶抑制劑能夠阻斷睪酮轉化為雌二醇，模型表現出類似人類PCOS的形態學改變，盡管能增加睪酮的濃度，但是沒有降低胰島素的敏感性[15]；注射外源性雄激素——硫酸普拉睪酮鈉誘導PCOS模型是一種目前業界相對比較認可的經典方法，已經有多個學者成功建立了大鼠PCOS的模型，該模型的大鼠能表現出與人類PCOS類似的高雄激素水平及卵巢多囊樣改變等特點[16]。因此本研究選取該法進行PCOS大鼠模型的建立。

2-DM動物模型可分為自發性糖尿病模型、化學藥物如STZ損傷誘導的糖尿病模型、高脂高糖喂養聯合低劑量STZ誘導的糖尿病模型。本研究選用了前期實驗組所報道的高脂高糖飲食聯合低劑量STZ誘導的2-DM模型[17]。其關鍵藥物STZ是一種廣譜抗生素，具有抗菌、抗腫瘤的性能和致糖尿病的副作用，對一定種屬動物的胰島β細胞有選擇性破壞作用，能誘發許多動物產生糖尿病。該模型具有類似人類2-DM發病機制的特點，是一種理想的2-DM動物模型。

本研究中，在通過硫酸普拉睪酮鈉誘導PCOS的同時給予高脂高糖飲食刺激，PCOS造模完成后給予低劑量STZ腹腔注射，最終誘導的PCOS伴2-DM大鼠激素水平上睪酮水平相對于對照組明顯增高(P<0.05)，HOMA-IR指數升高(P<0.05)；卵巢形態學上，模型組相對于對照組呈現較多的囊性擴張的卵泡，卵泡內卵母細胞或放射冠消失，顆粒細胞層變薄甚至消失；臨床癥狀上表現出典型的多飲、多食、多尿癥狀。提示PCOS伴2型DM大鼠模型的建立。該模型對于研究PCOS胰島素抵抗及2-DM等相關并發癥能夠提供較好的幫助。

目前認為IR和β細胞分泌缺陷是2-DM發病機制的兩個主要環節。IR貫穿2-DM發生發展的整個過程，是2-DM發生的始動因素，而胰島β細胞功能正常與否則是2-DM是否發生的決定因素；如果胰島β細胞能保持其代償能力，2-DM并不會發生，而一旦其代償能力下降，2-DM逐漸發生。理論上不論IR有多么嚴重，只要β細胞能分泌足夠多的胰島素來克服就不會發生糖尿病。

但PCOS患者β細胞胰島素分泌異常的發病機制目前尚未完全闡明。在胰腺β細胞中，Ca2+和ATP是胰島素分泌的最重要的調節子。Fujimoto等[18]在使用單個β細胞或胰島的試驗中發現Ca2+和ATP可直接影響胞吐系統，協同增強胰島素的釋放。Saleh等[7]研究顯示ATP的增加可以誘導K+-ATP通道的關閉進而促進胰島素分泌，表明ATP對于胰腺β細胞應對葡萄糖反應時分泌胰島素起關鍵的決定性作用。亦有研究發現在糖尿病患者中ATP的產生是不足的[8]，而ATP的產生有賴于ATP合成酶。ATP合成酶是產生ATP的關鍵酶，它的蛋白表達水平直接影響了線粒體的能量代謝功能。

ATP合成酶普遍存在于細胞線粒體內膜，由F1和F0亞單位構成，是一個將ATP合成與水解(由F1亞單位介導)同質子轉運裝置的旋轉(由F0亞單位介導)耦聯的機械化學酶，F1亞單位是由α，β二聚物合成的一種三聚物組成[19]。研究發現胰島β細胞中ATP合成酶α或β亞基的變異或合成減少都將導致ATP合成減少，導致β細胞功能的異常。BHE/cdb大鼠是一種線粒體內膜ATP合成酶α亞基基因突變的動物模型，在成熟后可發生糖尿病，表現為氧化磷酸化的效率降低，ATP產生減少。Saleh等[7]研究發現BHE/cdb大鼠經葡萄糖刺激后β細胞ATP的產生下降35%，且可激發K+-ATP通道的關閉的藥物格列本脲可恢復BHE/cdb大鼠葡萄糖刺激的胰島素分泌(GSIS)，提示BHE/cdb大鼠GSIS受損，可能歸因于ATP產生的減少。

本研究通過免疫組織化學檢測PCOS組及PCOS伴2-DM大鼠胰腺β細胞中ATP合成酶的表達，發現其ATP合成酶的表達水平明顯低于正常對照組，且PCOS伴2-DM組表達又顯著低于PCOS組，提示PCOS大鼠胰島中線粒體功能下降導致ATP合成不足；而PCOS合并2-DM大鼠中線粒體功能進一步下降，引起ATP合成的不足，這將可能進一步引起胰島β細胞分泌缺陷，導致PCOS發展為2-DM。

綜上所述，硫酸普拉睪酮鈉誘導的PCOS大鼠模型與PCOS患者相似，并在此基礎上聯合使用高脂高糖飲食及STZ，建立了PCOS伴2-DM的動物模型。通過免疫組織化學的方法發現PCOS及PCOS伴2-DM的大鼠胰腺β細胞中ATP合成酶的表達明顯低于正常對照組，進一步證實PCOS及PCOS合并2-DM胰島中存在ATP合成酶的缺陷，可能導致β細胞功能不足以及PCOS發展為2-DM。因此，在PCOS發病的早期實施干預，阻止ATP合成酶的減少，或誘導ATP合成酶的表達增加，可能將阻斷IR的進展，進而阻止PCOS發展為2-DM，對預防PCOS的遠期并發癥的研究中具有重要意義。

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[編輯：郭永]

Expression of the ATP synthase β-subunit in pancreas of rats with polycystic ovary syndrome and type 2 diabetes

LI Sai-jiao， LI Wei， ZHOU Dan-ni， YIN Tai-lang,YANG Jing*

ReproductiveMedicalCenter，RenminHospitalofWuhanUniversity，Wuhan430060

Objective： To investigate the expression of ATP synthase β-subunit in pancreas of the rats with polycystic ovary syndrome (PCOS) and type 2 diabetes(PCOS pus 2-DM).Methods： Thirty female SD rats were divided into three equal groups including PCOS group， PCOS plus type 2 diabetes group and control group. The rats in PCOS group were received subcutaneous injection of sodium prasterone sulfate once daily for 25 consecutive days to induce PCOS model； and the rats in the PCOS plus 2-DM group were treated with sodium prasterone sulfate combined with high-carbohydrate/high-fat diet & streptozotocin (STZ)； while the rats in the control group were injected with water for injection at the same period. Histopathological changes of the ovaries were observed by HE staining， and fasting blood glucose (FBG)， fasting insulin (FINS)， and sex hormone levels were determined three weeks later. Light microscopy examination of pancreas and ovary were performed. The expression of ATP synthase β-subunit in pancreas was measured by immunohistochemistry staining.Results： PCOS plus 2-DM group and PCOS group showed polycystic-like changes in the ovary. Compared with the control group， FINS was significantly lower， but HOMA-IR was significantly higher in PCOS plus 2-DM group and PCOS group (P<0.05). The FBG levels were more than or equal to 16.7 mmol/L in PCOS plus 2-DM group. The serum testosterone and estradiol levels were significantly increased in PCOS group and PCOS plus 2-DM group compared with those in control group (P<0.05)， while there was no significant difference between PCOS group and PCOS plus 2-DM group (P>0.05). The islet area in PCOS plus 2-DM group was significantly less than that in control group or PCOS group(P<0.05). Additionally， the expression of ATP synthase β-subunit in pancreas in PCOS plus 2-DM group was significantly decreased than that in control group or PCOS group(P<0.05)， and the expression in PCOS group was also significantly lower than in the control groups(P<0.05).Conclusions： The sodium prasterone sulfate combing with high-carbohydrate/high-fat diet & STZ can effectively induce a model of PCOS with type 2 diabetes. The ATP synthase β-subunit of pancreas may play an important role in the pathogenesis of type 2 diabetes.

Polycystic ovarian syndrome； Type 2 diabetes； ATP synthase β-subunit； Animal model

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.01.012

2016-05-30；

2016-07-23

國家自然科學基金資助項目(30973196)；中央高校青年教師資助項目(2042016kf0086)

李賽姣，女，云南玉溪人，博士，主治醫師，生殖內分泌專業.(*