三種促排卵方案對PCOS患者子宮腔內人工授精妊娠結局的影響

張隆英 高 云*

多囊卵巢綜合癥（PCOS）是導致育齡婦女不孕的常見病因之一，主要特征是持續性無排卵、閉經、高雄激素血癥和多囊卵巢，文獻報道其發生率為5%～10%［1］。夫精宮腔內人工授精（intrauterine insemination，IUI）是一種通過非性交方式將處理過的丈夫精液注入至女性宮腔中，使女性獲得妊娠的一種助孕技術?；仡櫺苑治稣憬髮W附屬婦產科醫院2014年1月至2015年6月對3種促排卵方案用于320對PCOS患者IUI的效果進行比較，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集320對PCOS不孕夫婦452周期的臨床資料?；颊吣挲g21～36歲，平均年齡（26.45±2.57）歲；不孕年限 1～12 年，平均（5.13±2.09）年；其中原發不孕215例，繼發不孕105例。病例納入標準：（1）已婚夫婦正常性生活＞1年未避孕而未孕。（2）符合2003年鹿特丹PCOS的診斷標準［2］。（3）女方子宮輸卵管碘油造影或宮腹腔鏡檢查，至少一側輸卵管通暢。（4）促排卵治療前均予達英-35治療3～6個月，月經來潮第1～3天性激素檢測結果在正常范圍。（5）男方精液手術日經處理后，向前運動精子總數≥10×106/ml。（6）所有患者術前均簽訂知情同意書。排除標準：除PCOS外可能合并其他不孕因素，如：輕度少弱畸精癥、輸卵管炎、性交障礙等。

1.2 分組與促排卵治療 根據采用的促排卵藥物進行分組，分別為來曲唑（LE）組（103周期）、促性腺激素（HMG）組（162周期）、LE聯合HMG組（187周期）。各組年齡，不孕年限，原發、繼發不孕構成比比較，差異均無統計學意義（見表1）。（1）LE組：月經周期第3天起予LE（江蘇恒瑞醫藥）2.5mg口服，連續5d后停藥，陰道B超提示有優勢卵泡發育，于月經第9～11天陰道B超監測卵泡發育及子宮內膜厚度。（2）HMG組：月經周期第3天肌肉注射HMG（煙臺東誠北方制藥）50u/d，連續5d后，陰道B超對卵泡大小、子宮內膜厚度進行評估，根據卵泡大小調整HMG劑量，直至人絨毛膜促性腺激素（HCG）日。（3）LE聯合HMG組：月經周期第3天起予LE2.5mg連續口服5d，停藥后陰道行B超檢查，若無優勢卵泡生長，予HMG 37.5～75u/d，肌肉注射3～5d后，根據卵泡大小調整HMG劑量，直至HCG日。

1.3 卵泡監測及IUI時機 各組均以陰道B超監測卵泡生長發育，優勢卵泡＞3個者取消周期，≤3個者繼續。結合血黃體生成激素（LH）、雌激素（E2）、孕酮（P）或黃體生成激素（LH）試紙決定IUI時間。B超監測優勢卵泡直徑≥16mm時，開始每天尿檢LH或血LH，尿檢LH陽性或血LH＞ 25U/L（當優勢卵泡直徑達18～20mm時，尿LH陰性或血LH＜20U/L，但1個卵泡對應500～800U/L雌激素時），于當天肌肉注射HCG（麗珠制藥）10000U誘發排卵（除優勢卵泡外，有≥3個10～13mm的卵泡時），24～36h后行IUI。

1.4 精液準備 男方禁欲3～7d（卵泡直徑15～16mm時男方手淫排精一次），手淫采集精液于取精杯，采用非連續密度梯度離心法分離精子，放置于無菌試管中備用。

1.5 授精方法及次數 患者排空膀胱后取膀胱截石位，用5%的碘伏液常規消毒外陰，無菌生理鹽水清潔陰道，窺陰器充分暴露宮頸，宮頸鉗調整宮頸位置為平位，1ml針筒連接一次性人工授精管，將制備好的精子懸液0.3～0.5ml緩慢注入患者宮腔，患者抬高臀部休息30min后離院。若第1次IUI當天已排卵，則只行1次IUI治療；若第1次IUI當天未排卵，第2天再次行IUI治療。

1.6 術后黃體支持和隨訪 HCG注射后48h復查B超，了解卵泡是否已排。若卵泡未排，不納入本研究。卵泡已排，予黃體支持：地屈孕酮片（Abbott Healthcare）10mg 口服 2～3次/d；若HCG日子宮內膜厚度＜8mm，加用戊酸雌二醇（拜耳制藥）2～3mg/d協同治療。IUI后第14天查血HCG，如妊娠，繼續黃體支持治療，如未孕，則停藥；IUI 35d后復查B超，B超檢查見宮內孕囊和原始心管波動，可確診為臨床妊娠，黃體支持持續至孕12周后轉產科進行正規孕期管理。

1.7 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件。計量資料以（x±s）表示，采用F檢驗，組間率的比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

表1 三組患者基本情況比較（

表1 三組患者基本情況比較（

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2 結果

2.1 卵泡發育情況比較 優勢卵泡直徑≥14mm的個數，HMG組最高，LE聯合HMG組居中，LE組最低（P＜0.05）；HCG日最大卵泡直徑在三組促排卵組之間比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 子宮內膜厚度比較 達HCG日子宮內膜厚度LE組明顯小于HMG組（最厚）和LE聯合HMG組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 臨床妊娠結局比較 320對夫婦共452個周期中，3個周期為異位妊娠，共有96個周期獲得臨床妊娠，其中9例自然流產，3例胚胎停育難免流產，84例活產（其中雙胎2例）。周期臨床妊娠率為21.2%（96/452），累計妊娠率為30%（96/320），周期活產率18.6%（84/452）。LE聯合HMG組臨床妊娠率為29%（54/187）、HMG組20%（32/162）、LE組10%（10/103），三組臨床妊娠率差異有統計學意義（P＜0.05）。7例發生輕度卵巢過度刺激綜合癥（OHSS）的病例均發生于HGM組，發生率4.32%（7/162）；各組均無3胎發生。見表3。

表2 三組患者卵泡發育及子宮內膜的厚度（

表2 三組患者卵泡發育及子宮內膜的厚度（

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表3 三組患者臨床結局的比較（n）

3 討論

LE為第三代芳香化酶抑制劑，其作用機制是通過阻斷雌激素合成，解除卵泡早中期低水平雌激素對垂體-下丘腦的負反饋抑制作用，促使內源性促性腺激素釋放激素（Gn-RH）及促性腺激素（Gn）分泌增多，從而刺激卵泡發育［3］。Cantinean等［4］報道優勢卵泡數量增多可使IUI懷孕概率明顯升高，但多胎的風險也增高。但由于LE阻斷雌激素合成，血循環中雌激素水平降低，不利于子宮內膜的發育，從而不利于受孕。尿促性腺激素（HMG）由各占一半的FSH、LH組成，為外源性Gn，可促使多個卵泡同時發育成優勢卵泡，多個優勢卵泡分泌的雌激素，導致血循環中雌激素水平增加，刺激子宮內膜增生，但是雌激素的升高也易引起OHSS的風險。

本資料中LE組的子宮內膜最薄，HGM組的子宮內膜最厚；HMG組出現7例OHSS，LE組合及LE+HMG組未出現OHSS，提示LE和HMG有一定的互補性。另外，LE+HMG的組合能提高臨床妊娠率，減少不良反應，考慮主要與以下兩方面有關：（1）優勢卵泡的發育：連續口服5d LE可促使個數較少的一批竇卵泡發育，此時下丘腦的負反饋效應使Gn分泌未達到卵泡優勢化的閾值（B超提示無優勢卵泡），在此基礎上添加小劑量的HMG可有效改善已發育的小卵泡再發育，明顯提高卵泡的質量和生長速度，因減少了HMG的使用天數和總使用量，則減少了OHSS的發生率、降低了多胎妊娠率。（2）適宜的子宮內膜的厚度：子宮內膜的正常發育對受精卵著床起著重要的作用，是影響輔助生殖技術臨床妊娠率的因素之一。曾有報道［5］：子宮內膜厚度≤7mm時無1例妊娠，子宮內膜厚度≥15mm時無1例妊娠。LE聯合HMG治療，可以彌補LE對子宮內膜發育的不足，提高臨床妊娠率。

綜上所述，LE與低劑量漸增HMG聯合應用于PCOS促排卵方案，用于IUI的臨床妊娠率偏高，發生OHSS及多胎妊娠幾率小，值得在臨床推廣。

［1］ Teed H,Deeks A,Moran L,et al．Polycystic ovary syndrome:a complex condition with psychological,reproductive and metabolic manifestations that impacts on health across the lifespan．BMC Medicine, 2010,8(1):41．

［2］ Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group．Revised 2003 consensus on disgnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome(PCOS)．Hum Reprod,2004,19(1):41-44．

［3］ Casper RF,Mitwally MF．A historical perspective of aromatase inhibitors for ovulation induction．Fertil Steril,2012, 98(6):1352-1355．

［4］ CantineanAE,Cohlen BJ,Heineman MJ．Ovarian stimulation protocols(anti-oestrogents,gonadotrophins with and without GnRHagonists)for intrauterine insemination(IUI)in women with subfertility(Review)．Cochrane Database Syst Rev,2007, 18(2):CD005356．

［5］ 王玢,胡婭莉,孫海翔,等．影響宮腔內人工授精成功的相關因素分析．中華男科學雜志,2004,7(10):526-529．