三種促排卵方案對PCOS患者子宮腔內(nèi)人工授精妊娠結(jié)局的影響

張隆英 高 云*

多囊卵巢綜合癥（PCOS）是導(dǎo)致育齡婦女不孕的常見病因之一，主要特征是持續(xù)性無排卵、閉經(jīng)、高雄激素血癥和多囊卵巢，文獻(xiàn)報道其發(fā)生率為5%～10%［1］。夫精宮腔內(nèi)人工授精（intrauterine insemination，IUI）是一種通過非性交方式將處理過的丈夫精液注入至女性宮腔中，使女性獲得妊娠的一種助孕技術(shù)。回顧性分析浙江大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院2014年1月至2015年6月對3種促排卵方案用于320對PCOS患者IUI的效果進(jìn)行比較，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集320對PCOS不孕夫婦452周期的臨床資料。患者年齡21～36歲，平均年齡（26.45±2.57）歲；不孕年限 1～12 年，平均（5.13±2.09）年；其中原發(fā)不孕215例，繼發(fā)不孕105例。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）已婚夫婦正常性生活＞1年未避孕而未孕。（2）符合2003年鹿特丹PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。（3）女方子宮輸卵管碘油造影或?qū)m腹腔鏡檢查，至少一側(cè)輸卵管通暢。（4）促排卵治療前均予達(dá)英-35治療3～6個月，月經(jīng)來潮第1～3天性激素檢測結(jié)果在正常范圍。（5）男方精液手術(shù)日經(jīng)處理后，向前運(yùn)動精子總數(shù)≥10×106/ml。（6）所有患者術(shù)前均簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：除PCOS外可能合并其他不孕因素，如：輕度少弱畸精癥、輸卵管炎、性交障礙等。

1.2 分組與促排卵治療 根據(jù)采用的促排卵藥物進(jìn)行分組，分別為來曲唑（LE）組（103周期）、促性腺激素（HMG）組（162周期）、LE聯(lián)合HMG組（187周期）。各組年齡，不孕年限，原發(fā)、繼發(fā)不孕構(gòu)成比比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（見表1）。（1）LE組：月經(jīng)周期第3天起予LE（江蘇恒瑞醫(yī)藥）2.5mg口服，連續(xù)5d后停藥，陰道B超提示有優(yōu)勢卵泡發(fā)育，于月經(jīng)第9～11天陰道B超監(jiān)測卵泡發(fā)育及子宮內(nèi)膜厚度。（2）HMG組：月經(jīng)周期第3天肌肉注射HMG（煙臺東誠北方制藥）50u/d，連續(xù)5d后，陰道B超對卵泡大小、子宮內(nèi)膜厚度進(jìn)行評估，根據(jù)卵泡大小調(diào)整HMG劑量，直至人絨毛膜促性腺激素（HCG）日。（3）LE聯(lián)合HMG組：月經(jīng)周期第3天起予LE2.5mg連續(xù)口服5d，停藥后陰道行B超檢查，若無優(yōu)勢卵泡生長，予HMG 37.5～75u/d，肌肉注射3～5d后，根據(jù)卵泡大小調(diào)整HMG劑量，直至HCG日。

1.3 卵泡監(jiān)測及IUI時機(jī) 各組均以陰道B超監(jiān)測卵泡生長發(fā)育，優(yōu)勢卵泡＞3個者取消周期，≤3個者繼續(xù)。結(jié)合血黃體生成激素（LH）、雌激素（E2）、孕酮（P）或黃體生成激素（LH）試紙決定IUI時間。B超監(jiān)測優(yōu)勢卵泡直徑≥16mm時，開始每天尿檢LH或血LH，尿檢LH陽性或血LH＞ 25U/L（當(dāng)優(yōu)勢卵泡直徑達(dá)18～20mm時，尿LH陰性或血LH＜20U/L，但1個卵泡對應(yīng)500～800U/L雌激素時），于當(dāng)天肌肉注射HCG（麗珠制藥）10000U誘發(fā)排卵（除優(yōu)勢卵泡外，有≥3個10～13mm的卵泡時），24～36h后行IUI。

1.4 精液準(zhǔn)備 男方禁欲3～7d（卵泡直徑15～16mm時男方手淫排精一次），手淫采集精液于取精杯，采用非連續(xù)密度梯度離心法分離精子，放置于無菌試管中備用。

1.5 授精方法及次數(shù) 患者排空膀胱后取膀胱截石位，用5%的碘伏液常規(guī)消毒外陰，無菌生理鹽水清潔陰道，窺陰器充分暴露宮頸，宮頸鉗調(diào)整宮頸位置為平位，1ml針筒連接一次性人工授精管，將制備好的精子懸液0.3～0.5ml緩慢注入患者宮腔，患者抬高臀部休息30min后離院。若第1次IUI當(dāng)天已排卵，則只行1次IUI治療；若第1次IUI當(dāng)天未排卵，第2天再次行IUI治療。

1.6 術(shù)后黃體支持和隨訪 HCG注射后48h復(fù)查B超，了解卵泡是否已排。若卵泡未排，不納入本研究。卵泡已排，予黃體支持：地屈孕酮片（Abbott Healthcare）10mg 口服 2～3次/d；若HCG日子宮內(nèi)膜厚度＜8mm，加用戊酸雌二醇（拜耳制藥）2～3mg/d協(xié)同治療。IUI后第14天查血HCG，如妊娠，繼續(xù)黃體支持治療，如未孕，則停藥；IUI 35d后復(fù)查B超，B超檢查見宮內(nèi)孕囊和原始心管波動，可確診為臨床妊娠，黃體支持持續(xù)至孕12周后轉(zhuǎn)產(chǎn)科進(jìn)行正規(guī)孕期管理。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（x±s）表示，采用F檢驗(yàn)，組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 三組患者基本情況比較（

表1 三組患者基本情況比較（

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2 結(jié)果

2.1 卵泡發(fā)育情況比較 優(yōu)勢卵泡直徑≥14mm的個數(shù)，HMG組最高，LE聯(lián)合HMG組居中，LE組最低（P＜0.05）；HCG日最大卵泡直徑在三組促排卵組之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 子宮內(nèi)膜厚度比較 達(dá)HCG日子宮內(nèi)膜厚度LE組明顯小于HMG組（最厚）和LE聯(lián)合HMG組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3 臨床妊娠結(jié)局比較 320對夫婦共452個周期中，3個周期為異位妊娠，共有96個周期獲得臨床妊娠，其中9例自然流產(chǎn)，3例胚胎停育難免流產(chǎn)，84例活產(chǎn)（其中雙胎2例）。周期臨床妊娠率為21.2%（96/452），累計妊娠率為30%（96/320），周期活產(chǎn)率18.6%（84/452）。LE聯(lián)合HMG組臨床妊娠率為29%（54/187）、HMG組20%（32/162）、LE組10%（10/103），三組臨床妊娠率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。7例發(fā)生輕度卵巢過度刺激綜合癥（OHSS）的病例均發(fā)生于HGM組，發(fā)生率4.32%（7/162）；各組均無3胎發(fā)生。見表3。

表2 三組患者卵泡發(fā)育及子宮內(nèi)膜的厚度（

表2 三組患者卵泡發(fā)育及子宮內(nèi)膜的厚度（

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表3 三組患者臨床結(jié)局的比較（n）

3 討論

LE為第三代芳香化酶抑制劑，其作用機(jī)制是通過阻斷雌激素合成，解除卵泡早中期低水平雌激素對垂體-下丘腦的負(fù)反饋抑制作用，促使內(nèi)源性促性腺激素釋放激素（Gn-RH）及促性腺激素（Gn）分泌增多，從而刺激卵泡發(fā)育［3］。Cantinean等［4］報道優(yōu)勢卵泡數(shù)量增多可使IUI懷孕概率明顯升高，但多胎的風(fēng)險也增高。但由于LE阻斷雌激素合成，血循環(huán)中雌激素水平降低，不利于子宮內(nèi)膜的發(fā)育，從而不利于受孕。尿促性腺激素（HMG）由各占一半的FSH、LH組成，為外源性Gn，可促使多個卵泡同時發(fā)育成優(yōu)勢卵泡，多個優(yōu)勢卵泡分泌的雌激素，導(dǎo)致血循環(huán)中雌激素水平增加，刺激子宮內(nèi)膜增生，但是雌激素的升高也易引起OHSS的風(fēng)險。

本資料中LE組的子宮內(nèi)膜最薄，HGM組的子宮內(nèi)膜最厚；HMG組出現(xiàn)7例OHSS，LE組合及LE+HMG組未出現(xiàn)OHSS，提示LE和HMG有一定的互補(bǔ)性。另外，LE+HMG的組合能提高臨床妊娠率，減少不良反應(yīng)，考慮主要與以下兩方面有關(guān)：（1）優(yōu)勢卵泡的發(fā)育：連續(xù)口服5d LE可促使個數(shù)較少的一批竇卵泡發(fā)育，此時下丘腦的負(fù)反饋效應(yīng)使Gn分泌未達(dá)到卵泡優(yōu)勢化的閾值（B超提示無優(yōu)勢卵泡），在此基礎(chǔ)上添加小劑量的HMG可有效改善已發(fā)育的小卵泡再發(fā)育，明顯提高卵泡的質(zhì)量和生長速度，因減少了HMG的使用天數(shù)和總使用量，則減少了OHSS的發(fā)生率、降低了多胎妊娠率。（2）適宜的子宮內(nèi)膜的厚度：子宮內(nèi)膜的正常發(fā)育對受精卵著床起著重要的作用，是影響輔助生殖技術(shù)臨床妊娠率的因素之一。曾有報道［5］：子宮內(nèi)膜厚度≤7mm時無1例妊娠，子宮內(nèi)膜厚度≥15mm時無1例妊娠。LE聯(lián)合HMG治療，可以彌補(bǔ)LE對子宮內(nèi)膜發(fā)育的不足，提高臨床妊娠率。

綜上所述，LE與低劑量漸增HMG聯(lián)合應(yīng)用于PCOS促排卵方案，用于IUI的臨床妊娠率偏高，發(fā)生OHSS及多胎妊娠幾率小，值得在臨床推廣。

［1］ Teed H,Deeks A,Moran L,et al．Polycystic ovary syndrome:a complex condition with psychological,reproductive and metabolic manifestations that impacts on health across the lifespan．BMC Medicine, 2010,8(1):41．

［2］ Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group．Revised 2003 consensus on disgnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome(PCOS)．Hum Reprod,2004,19(1):41-44．

［3］ Casper RF,Mitwally MF．A historical perspective of aromatase inhibitors for ovulation induction．Fertil Steril,2012, 98(6):1352-1355．

［4］ CantineanAE,Cohlen BJ,Heineman MJ．Ovarian stimulation protocols(anti-oestrogents,gonadotrophins with and without GnRHagonists)for intrauterine insemination(IUI)in women with subfertility(Review)．Cochrane Database Syst Rev,2007, 18(2):CD005356．

［5］ 王玢,胡婭莉,孫海翔,等．影響宮腔內(nèi)人工授精成功的相關(guān)因素分析．中華男科學(xué)雜志,2004,7(10):526-529．