溫州地區妊娠月份特異性血清甲狀腺功能參考值范圍制定及意義

胡迎春 王連云 王劍平 麻艷艷 丁紅香 王玉環*

臨床和基礎研究證明，甲狀腺疾病可導致不良的妊娠結局，并可能對后代的遠期認知及發育產生不良影響［1］。研究已證實妊娠期甲狀腺功能的參考值范圍不同于一般育齡婦女［2］。美國甲狀腺學會（ATA）指南建議，本單位或者本地區需要建立妊娠早、中、晚期特異的血清甲狀腺功能指標參考值范圍（A級）［3］。中華醫學會《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》［4］推薦，各個地區應建立該地區妊娠期特異的血清甲狀腺功能指標參考值范圍。我國學者報道了濟南、鄭州、廣州、北京等地區妊娠期特異性血清甲狀腺指標的參考范圍，不同地區促甲狀腺激素（TSH）上限差異較大。溫州地處沿海地區，碘攝入水平不同于其他地區［5］，尚未建立溫州地區妊娠月份特異性血清甲狀腺功能參考值范圍。建立溫州地區妊娠月份特異性甲狀腺功能參考值范圍，將有利于溫州地區妊娠期甲狀腺疾病的診斷及治療。

1 臨床資料

1.1 一般資料 采用橫斷面調查方法，收集2015年1月至2016年7月在本院就診產檢的妊娠期婦女，檢測甲狀腺功能，包括游離甲狀腺素（FT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、TSH、甲狀腺過氧化酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb），并隨訪這些妊娠期婦女的妊娠結局。篩選上述人群中符合美國臨床生化研究院（NACB）推薦標準：單胎妊娠、無不良妊娠結局、無產科合并癥及并發癥的孕婦768例。根據妊娠期的不同，分為早期妊娠（Tl期，孕6～12+6周）284例，中期妊娠（T2期，孕13～27+6周）356例，晚期妊娠（T3期，孕28周～分娩）128例。入選標準：依據美國臨床生化研究院（NACB）的入選標準，妊娠期血清甲狀腺功能參考值制定來自下述條件的正常人群：（1）無甲狀腺疾病家族史、既往史或其他自身免疫性疾病史者。（2）無服用影響甲狀腺功能的藥物（雌激素除外）史者。（3）TPOAb、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）陰性者（免疫化學發光等敏感測定方法）。（4）無可見或者可觸及的甲狀腺腫者。（5）無妊娠劇吐、滋養層細胞病、子癇前期、糖尿病者。（6）單胎妊娠者。（7）溫州地區常住人口（本市連續居住＞5年）者。所有孕婦均詳細登記年齡、月經史和末次月經、預產期、居住地（農村或城鎮）。孕周的計算根據末次月經推算，對于末次月經不詳和月經周期不規則的孕婦，根據孕早期B超結果推算孕周。排除標準：（1）無法正確核對孕周的妊娠婦女。（2）吸煙、酗酒、吸毒的孕婦。

1.2 方法 （1）問卷調查及標本收集：所有入選對象在首次產檢時填寫問卷調查表，接受體格檢查，抽取空腹肘靜脈血3 ml于干燥管，血樣充分凝集后超速離心，取上清液并置-20℃保存待測。（2）入選對象的基本特征：平均年齡25.4歲（19～40歲），T1、T2、T3期年齡中位數分別為26.3、25.4、24.5歲。T1、T2、T3期的孕次中位數均為1.0次，既往產次中位數均為0次。T1、T2、T3期平均孕周分別為（11.6±1.1）、（15.9±3.4）、（37.1±3.4）周。（3）實驗室檢查：應用德國西門子公司高效能 ADVIA Centaur XP 全自動免疫分析系統測定入選人群血清中的TSH，FT4，FT3。試劑盒的普通人群參考值范圍：TSH：0.55～4.78 mU/L，FT4：0.89～1.76ng/dl，FT3：2.30～4.20 pg/ml。 采 用羅氏公司Cobas E602 檢測儀電化學發光法檢測血清TPOAb、TgAb。以試劑盒提供的界值TPOAb＞34 IU/ml，TgAb＞115IU/ml判斷為陽性。根據NACB入選標準要求，排除TPOAb、TgAb陽性孕婦。質量控制：該項目由專人負責樣品收集、實驗室檢測和質量控制工作。每次實驗均帶內質控樣品。各指標測定指定由本院專業人員進行，檢測各指標的質控品由試劑廠家提供，質控品的監測結果符合標準。根據檢測結果，分別制定參考范圍。計算方法遵循NACB的建議：妊娠期TSH和FT4參考值建立選擇95%可信區間，即2.5th為下限和97.5th為上限。由此制定溫州地區T1期、T2期和T3期血清TSH、FT4、FT3的參考值范圍。本項目已通過溫州醫科大學附屬第二醫院臨床研究倫理委員會的審查。

1.3 統計學方法 采用SPSS 21.0統計軟件。對數據資料進行正態性檢驗，符合正態的計量資料以（表示，不符合正態的計量資料以中位數（M）和第2.5、97.5百分位數（P2.5、P97.5）表示，數據資料行方差齊性檢驗，符合方差齊性的資料，多組間比較采用單因素方差分析，非正態分布資料進行對數轉換，對數轉換后仍不符合正態分布的組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 溫州地區妊娠月份特異性血清TSH、FT4、FT3的中位數及參考范圍 T1、T2、T3期血清TSH的中位數及參考范圍［M（P2.5、P97.5）］分別為 1.21（0.11～3.99）mU/L、1.33（0.13～4.11）mU/L 和 1.78（0.42～4.74）mU/L。早孕期TSH水平較中、晚孕期偏低，T1期與T2期比較，差異無統計學意義（P=0.115）；T2期與T3期比較，T1期與T3期比較，差異有統計學意義（P均＜0.05）。FT4值在整個孕期呈下降趨勢。各期之間比較差異均有統計學意義（P均＜0.05）。比較T1期、T2期、T3期血清FT3水平，可見FT3值在整個孕期呈逐漸下降趨勢。T1期最高，T2期、T3期逐漸降低。各期之間比較差異均有統計學意義（P均＜0.05）。見表1。

表1 不同孕期血清TSH、FT3、FT4的參考范圍［M（P2.5-P97.5）］

2.2 不同甲狀腺功能參考值范圍下亞臨床甲狀腺功能減退（亞臨床甲減）孕婦的患病率比較 三種不同甲狀腺功能參考值范圍下亞甲減患病率的比較：納入的768例數據，采用2011年ATA指南標準和本實驗室標準及試劑盒標準篩查各孕周段妊娠期亞臨床甲減的患病率。（1）2011年ATA標準組：ATA推薦的T1期 TSH 水平為 0.1～2.5 mU/L，T2期 0.2～3.0mU/L；T3期0.3～3.0 mU/L，以血清TSH水平，T1期＞2.5 mU/L，T2、T3期＞3.0 mU/L，血清FT4水平在非妊娠期正常范圍內為妊娠合并亞甲減。（2）試劑盒標準組：甲狀腺功能的正常參考值為：TSH：0.55～4.78 mU/L，FT4：0.89～1.76 ng/dl，FT3：2.30～4.20 pg/ml。T1、T2 期、T3期，血清 TSH＞4.78 mU/L，FT4水平在 0.89～1.76ng/dl，為妊娠合并亞甲減。（3）本實驗標準組：本組獲得妊娠月份特異性血清甲狀腺功能參考值血清TSH范圍：T1期 1.21（0.11～3.99）mU/L ；T2 期 1.33（0.13～4.11）mU/L；T3期 1.78（0.42～4.74）mU/L。T1期 TSH＞3.99 mU/L，T2期 ＞4.11mU/L，T3期 ＞4.74mU/L，FT4對應期別范圍內，T1期1.22（0.70～1.58）pg/ml，T2期1.14（0.62～1.48）pg/ml，T3 期 1.02（0.73～1.33）pg/ml，為妊娠合并亞甲減。

應用本研究標準的妊娠期特異性參考值范圍，T1期、T2期、T3期亞臨床甲減的患病率分別為2.8%、2.24%、2.34%；按2011年ATA亞甲減標準診斷的孕婦T1期、T2期、T3期亞臨床甲減的患病率分別為9.15%、8.14%、13.28%，即每期＞5%的孕婦可能會過度診斷為亞臨床甲減；采用試劑盒參考值標準，孕婦T1期、T2期、T3期亞臨床甲減的患病率分別為0.70%、0.84%、0.78%，根據這一標準進行診斷，大約1.5%的亞臨床甲減孕婦會漏診。以本研究標準診斷的觀察組亞甲減孕婦共19例，患病率為2.47%（19/768），與試劑盒標準組孕婦的亞甲減患病率0.78%（6/768）比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；與2011年ATA標準組孕婦亞甲減患病率9.38%（72/768）比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

3 討論

3.1 建立溫州地區妊娠月份特異性參考值范圍的必要性及意義 ATA2017年4月頒布新的《妊娠期和產后甲狀腺疾病診斷和處理指南》（ATA指南）［6］建議，本單位或者本地區需要建立妊娠早、中、晚期特異的血清甲狀腺功能指標參考（A級）。我國各個地區建立的地區特異性甲狀腺參考值范圍，因為地域分布不同，碘攝入水平不同以及試劑不同，不適用于溫州地區。本研究應用NACB指南推薦的方法分別收集妊娠期婦女早、中、晚妊娠期血清，建立了適用于溫州地區妊娠月份特異性的血清甲狀腺相關指標參考范圍。本研究獲得的T1期、T2期、T3期血清TSH正常參考范圍分別為（0.11～3.99）、（0.13～4.11）、（0.42～4.74）mU/L，與2011年ATA指南推薦的妊娠3個時期的血清TSH上限值2.5、3.0、3.0 mU/L比較，明顯升高。妊娠早期TSH標準接近于2017年ATA推薦的新標準［6］。根據本研究獲得的資料，也進一步驗證了溫州地區需要根據本地區妊娠期婦女情況，建立適合于溫州地區的妊娠月份特異性血清甲狀腺功能參考值的重要性。

3.2 利用不同參考值范圍標準診斷妊娠期的亞臨床甲減患病率的區別及臨床意義 根據本文研究，如按照2011ATA指南［3］診斷標準，768例妊娠期婦女中，共72例（9.38%）可于孕期診斷亞臨床甲減，該部分患者將要接受左旋甲狀腺素的治療，增加孕婦經濟負擔同時，也增加其精神壓力及不必要的治療。如按照試劑盒標準組的診斷標準，768例妊娠期婦女中，僅6例診斷為亞甲減，其患病率為0.78%，由此可見，部分患者將會漏診，從而得不到及時的治療。而已有多項研究表明，妊娠期亞臨床甲減對胎兒及后代神經發育有影響。而參照本研究制定的妊娠月份特異性參考值范圍進行診斷，2.47%可診斷為孕期亞臨床甲減。國、內外文獻報道的妊娠期亞臨床甲減的患病率為2%～3%［2，7］，與本研究結果接近。綜上所述，本研究支持以下觀點：依照2011年ATA指南推薦值診斷我國妊娠期亞臨床甲減會存在過度診斷的情況，而應用試劑盒標準則會增加亞臨床甲減漏診的幾率。本研究結果支持國內指南的推薦以及2017年美國ATA指南推薦，各個地區和醫院應該建立符合本地區的妊娠期特異性甲狀腺功能參考值范圍。

［1］ 薛海波,李元賓,滕衛平,等．妊娠早期母體亞臨床甲狀腺功能減退癥對其后代腦發育影響的前瞻性研究．中華內分泌雜志,2010,26:916-920．

［2］ Stricker RT,Echenard M,Ebehart R,et al,Evaluation of maternal thyroid function during pregnancy:the importance of using gestinnal age specific reference intervals．Eur J Endocrinol,2007,157:509-514．

［3］ Stagnaro-Green A,Abalovich M,Alexander E,et al．Guidelines of the Amercican Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid diseases during pregnancy and postpartum．Thyroid,2011,21:1081-1125．

［4］ 中華醫學會內分泌學分會,中華醫學會圍產醫學分會．妊娠和產后甲狀腺疾病的診治指南．中華內分泌代謝雜志,2012,28(5):354-371．

［5］ 倪慶翔,張孝和,陳祎,等．溫州市碘缺乏病防治現狀調查．浙江預防醫學雜志,2011,23(1):37-40．

［6］ Erik KEK,Elizabeth NEN,Gregory A．Brent,et al． 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease during Pregnancy and the Postpartum．Thyroid,2017,27:315-389．

［7］ Li C,Shan Z,Mao J,et al．Assessment of thyroid function during first-trimester pregnancy: what is the rational upper limit of serum TSH during the first trimester in Chinese pregnant women．J Clin Endocrinol Metab,2014,99(1):73-79．