阿米替林聯合阿普唑侖治療偏頭痛伴失眠療效觀察

祝善堯 葛 偉 張業敏 張 歡

偏頭痛是一種臨床常見的慢性神經血管性疾病，主要表現為發作性中重度的搏動樣頭痛，多為偏側，一般持續4～72h，可伴有惡心、嘔吐，首次發病多于青春期，男女發病率約為3∶1，40歲左右達到高峰，2001年世界衛生組織將嚴重偏頭痛定義為最致殘的慢性疾病，等同于癡呆、四肢癱瘓和嚴重精神障礙［1］，嚴重影響患者的生活質量、工作、學習。失眠是神經科門診另一大常見疾病，常與偏頭痛共存，研究認為失眠是增加偏頭痛發作頻率和程度的一個獨立危險因素［2］，作者觀察應用阿米替林聯合阿普唑侖治療偏頭痛伴失眠患者的療效。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2015年4月至2016年7月就診于本院神經內科門診的113例偏頭痛伴失眠患者，隨機分為3組，治療1組（40例）中男12例，女28例；平均年齡（32.75±10.40）歲。治療2組（39例）中男13例，女26例；平均年齡（31.59±8.89）歲。對照組（34例）中男10例，女24例；平均年齡（33.76±8.43）歲。三組性別、年齡基本資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。所有入組患者均符合2013年國際頭痛協會（第三版）（ICHD-3）的頭痛分類標準中有先兆的偏頭痛或無先兆的偏頭痛的診斷及能夠配合完成實驗者，同時匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）評分≥8分，排除在入組前4周使用了其它預防偏頭痛的藥物，繼發性頭痛患者；非偏頭痛性的其他類型頭痛、有顱腦外傷或其他疾病所致頭痛病史；孕婦或哺乳期婦女；對抗頭痛藥物成癮或依賴者、影像學發現顱內病灶者。本項目獲本院倫理委員會批準，患者或近親屬簽署知情同意書。

1.2 方法 治療1組給予阿米替林25mg/次，早晚各1次，阿普唑侖0.4mg，每晚睡前1次；治療2組給予阿米替林25mg/次，早晚各1次；對照組早晚各給予1粒淀粉膠囊。觀察治療后4周、8周后頭痛及睡眠改善情況。采用頭痛日記記錄患者發作頻率、持續時間及頭痛程度，其中頭痛程度采用視覺模擬評分法（VAS），患者根據本人感覺在橫線上劃一記號表示疼痛的程度，0分為無痛，劇痛為10分。所有患者在入組時記錄入組前1個月頭痛發作次數、嚴重程度及持續時間，并取平均值作為基線值。用匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）量表評價患者睡眠狀況，記錄患者入睡潛伏期、總睡眠時間。治療期間，禁用其他止痛藥物。由于既往研究顯示偏頭痛與抑郁癥關系密切，因此本文同時采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）調查偏頭痛患者是否伴有抑郁，HAMD≥8分為有抑郁癥狀。

1.3 統計學方法 采用SPSS17.0 統計軟件。計量資料以（s）表示，所有數據均進行正態性檢驗，參數檢驗使用方差分析后組間比較使用SNK分析，非參數檢驗使用K-W秩和檢驗后組間比較使用Mann-Whitney U檢驗，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

共入組113例患者，完成療程103例。其中治療1組分別在第4周和8周時失訪2例及1例，治療2組分別在第4周和8周時失訪1例及2例，對照組分別在4周及8周時失訪2例。

2.1 三組治療前后每個月頭痛發作次數及每次持續時間比較 見表1。

表1 三組治療前后每個月頭痛發作次數及每次持續時間比較（

表1 三組治療前后每個月頭痛發作次數及每次持續時間比較（

注：*秩和檢驗

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2.2 三組治療前后VAS評分比較 見表2。

表2 三組治療前后VAS評分比較［分，（

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2.3 三組治療前后入睡潛伏期和總睡眠時間比較 見表3。

表3 三組治療前后入睡潛伏期和總睡眠時間比較（

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注：*秩和檢驗

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2.4 HAMD評分與偏頭痛發作次數、持續時間、疼痛程度的相關分析 79例偏頭痛患者中，其中34例患者HAMD評分≥8分，平均（14.05±2.28）分，患病率為43%，相關分析未發現HAMD評分與偏頭痛觀察變量有相關性。

2.5 不良反應 所有入組者中口干3例，嗜睡2例，惡心、嘔吐2例，注意力不集中1例、便秘1例，均能耐受，無需停藥。

3 討論

偏頭痛是臨床常見的原發性頭痛之一，我國流行病學研究發現人群患病率為9.3%，其中男5.0%～6.9%，女11.5%～14.1%［3］，目前偏頭痛的發病機制尚無明確定論，主要有血管源性、神經介質性及三叉神經血管等學說，大多有遺傳學背景，臨床上用于預防偏頭痛發作的藥物主要有鈣通道阻滯劑、部分抗癲癇藥及抗抑郁藥等，其中阿米替林是目前唯一通過大量實驗證實治療偏頭痛有效的抗抑郁藥物［1］，通常認為其通過阻斷5-羥色胺或去甲腎上腺素的再攝取起到鎮靜、減輕疼痛的作用，最近有研究采用阿米替林干預培養的三叉神經節神經元發現其可以抑制其NaV1.8通道電流，從而降低大腦皮層對傷害性疼痛刺激的興奮性［4］。

文獻報道頭痛患者出現失眠癥狀的概率是正常人群的1.4～1.7倍，頭痛程度劇烈者，比例甚至高達2.0～2.6倍［5］。失眠與偏頭痛之間常互為因果，頭痛既可以是失眠的伴隨癥狀，也可以是誘發失眠的原因，因為控制睡眠和疼痛的神經通路在解剖結構及神經生理學是交叉耦合的，其中最重要的即下丘腦視交叉上核，不僅調節睡眠覺醒周期，還能通過影響中腦導水管附近周圍灰質從而抑制內源性疼痛控制系統，興奮泌涎核引起腦血管擴張誘發偏頭痛發作，眾多的研究表明，腦內促食欲素及褪黑素能神經系統是聯系睡眠與頭痛的最重要的兩大神經遞質，失眠會導致下丘腦外側的促食素神經元不斷釋放促食素，導致三叉神經血管節對疼痛刺激的敏感性增加，從而引發偏頭痛發作，松果體分泌的褪黑素具有晝夜節律性，在夜間分泌水平最高，具有促睡眠及鎮痛的雙重作用，可能是通過影響多種神經遞質最終抑制皮層擴展性抑制來達到鎮痛效果，而失眠會擾亂正常的晝夜分泌規律導致偏頭痛發生［6］，另外，腦內5-羥色胺水平的下降也會引起失眠和頭痛，研究發現5-羥色胺拮抗劑會導致快波睡眠增加［7］，這也是頭痛常在快動眼睡眠期發生的原因。良好的睡眠可以維持中樞神經系統內釋放一定量的5-羥色胺，因此改善睡眠質量能夠較好的緩解偏頭痛癥狀，本資料結果顯示，阿米替林聯合阿普唑侖治療效果明顯優于對照組，表明治療伴隨的失眠癥狀對于緩解頭痛癥狀具有重要意義。隨機雙盲對照試驗采用艾司唑侖3mg每晚睡前1次治療偏頭痛伴原發性失眠患者6周后發現，盡管患者失眠癥狀有所改善，但是頭痛次數、程度、持續時間卻無明顯變化，該作者認為可能是由于艾司唑侖改善總睡眠時間＜40min所致［8］，而本資料結果顯示阿米替林組治療4周后，睡眠總時間改善不明顯時，頭痛癥狀改善明顯差于阿米替林聯合阿普唑侖組，但8周后，隨著睡眠總時間的延長，患者的頭痛癥狀緩解也較明顯，表明延長一定長度的睡眠時間能促進頭痛癥狀的緩解。

另外，偏頭痛和焦慮、抑郁也經常共存于同一患者，伴有焦慮抑郁癥狀的偏頭痛患者頭痛程度常較劇烈、發作次數較多，這在抑郁癥患者中表現的更明顯，一個回顧性隊列研究發現偏頭痛患者發生抑郁癥比正常人的風險高［HR（hazard rate）=1.6］，同樣抑郁癥患者相比正常人發生偏頭痛的概率也高（HR=1.4）［9］，這或許與二者之間具有相似的遺傳學因素相關，二者的這種雙向關系，相互作用，形成惡性循環，是造成偏頭痛難以治愈的一個潛在因素，但本資料中未發現HAMD評分與偏頭痛觀察變量間具有相關性，可能與該研究對象的HAMD評分均較低有關。

偏頭痛不僅會嚴重影響患者日常生活，還會導致發生缺血性腦卒中風險增加，尤其是伴有先兆偏頭痛的年輕女性患者（年齡≤45歲），以及腦功能連接的改變和社會認知功能損害，如生物運動感知能力受損，因此偏頭痛的預防治療尤為重要。

［1］ 李舜偉,李焰生,劉若卓,等．中國偏頭痛診斷治療指南．中國疼痛醫學雜志,2011, 1702:65-86．

［2］ Tran DP,Spierings EL．Headache and insomnia: their relation reviewed．Cranio the Journal of Craniomandibular Practice, 2013,31(3):1358-1366．

［3］ Yu S,Liu R,Zhao G,et al．The prevalence and burden of primary headaches in China: a population-based door-to-door survey．Headache, 2012,52(4):582-591．

［4］ Liang J, Liu X, Pan M, et al． Blockade of Nav1．8 Currents in Nociceptive Trigeminal Neurons Contributes to Antitrigeminovascular Nociceptive Effect of Amitriptyline． Neuromolecular Medicine, 2014,16(2):308-321．

［5］ Uhlig BL, Engstr?m M, ?deg?rd SS, et al． Headache and insomnia in population-based epidemiological studies． Cephalalgia, 2014,34(10): 745-751．

［6］ Holland PR． Headache and sleep: shared pathophysiological mechanisms． Cephalalgia,2014,34(10):725-744．

［7］ Monti JM．Serotonin control of sleep-wake behavior．Sleep Medicine Reviews,2011,15(4):269-81．

［8］ Spierings EL,Mcallister PJ,Bilchik TR．Efficacy of treatment of insomnia in migraineurs with eszopiclone (Lunesta(?)) and its effect on total sleep time,headache frequency,and daytime functioning:a randomized,double-blind,placebo-controlled,parallel-group,pilot study．Cranio the Journal of Craniomandibular Practice, 2014,33(2): 115-121．

［9］ Modgill G,Nathalie Jette MD MSc,Jian LW,et al．A Population-Based Longitudinal Community Study of Major Depression and Migraine．Headache,2012,52(3):422-432．