兒童異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)后淋巴細胞增殖性疾病(PTLD)的診治及預后

許 詣 沈文婷

兒童異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)后淋巴細胞增殖性疾病(PTLD)的診治及預后

許 詣 沈文婷

目的 探討兒童異基因造血干細胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)后淋巴細胞增殖性疾病(allo-HSCT post-transplantation lymphoproliferative disease,PTLD)的診治及預后。方法 收集接受allo-HSCT的患兒200例，其中5例患兒發生PTLD。分析allo-HSCT 后EB病毒重激活的危險因素，并結合5例患者的臨床資料分析allo-HSCT 后PTLD患者的治療及預后。結果 對EB病毒重激活的6種危險因素進行單因素分析發現，性別、血型與EB病毒重激活的發生無相關性(P>0.05)，原發病種、HLA匹配度、干細胞來源、GAHD與EB病毒重激活的發生率相關(P<0.05)。多因素分析發現，HLA完全相符的患兒EB病毒重激活的發生率較低(P<0.05)，發生GAHD的患者發生EB病毒重激活的概率明顯增加(P<0.05)。5例PTLD患者的EBV-DNA載量較高，均在104以上;PTLD患者的平均發病時間為65.6 d。5例患者隨訪過程中，1例因多臟器功能衰竭而死亡。結論 PTLD的發生與EB病毒的重激活密切相關，可通過降低危險因素的發生率、預防階段使用利妥昔單抗清除供者和宿主的記憶B細胞等方法，降低EB病毒的重激活，從而減少PTLD的發生。

異基因造血干細胞移植術；移植后淋巴細胞增殖性疾??；EB病毒重激活

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:162～164)

異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)是目前治療兒童白血病最常用的方法，然而移植后出現的淋巴細胞增殖性疾病(allo-HSCT post-transplantation lymphoproliferative disease，PTLD)增加了移植后患兒的死亡率，據報道PTLD發生率為0.47%，且當危險因素存在時，PTLD發生率可增加至8.1%[1-2]。研究發現，EB病毒的重激活與PTLD的發生密切相關[3]，因此本文通過研究EB病毒重激活發生的危險因素及其與PTLD發生之間的關系，探討allo-HSC后PTLD的預防和治療。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2000年1月至2015年1月我院收治的接受allo-HSCT的患兒200例，其中5例患兒發生PTLD，發生率為2.5%。

1.2 方法

1.2.1 allo-HSCT預處理方案及GAHD預防方案 allo-HSCT預處理采用改良的BUCY方案：阿糖胞苷4 g/m2,馬利蘭3.2 mg/kg，環磷酰胺1.8 g/m2。GAHD預防方案為環孢菌素(移植前1天開始24 h靜脈滴注，3 mg/kg/d)聯合甲氨蝶呤(移植后第1天為15 mg/m2，第3、6、11天為10 mg/m2)。

1.2.2 移植后EB病毒監測方法 采用熒光定量PCR方法監測外周血中EB病毒DNA的拷貝數，自預處理階段至移植后3個月內為每周監測1次，而后改為每月監測1次，如出現陽性結果則再改為每3天復查1次。

1.2.3 PTLD診斷標準 以病理學檢查為準，診斷標準參照WHO2008標準進行病理學診斷和分型。同時結合危險因素、臨床表現和血清乳酸脫氫酶(LDH)水平。

1.3 統計學分析

所有數據采用SPSS 18.0軟件進行分析，疾病發生率的比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 allo-HSCT 后EB病毒重激活的危險因素分析

2.1.1 單因素分析 對6種與EB病毒重激活的臨床因素進行單因素分析發現，性別、供受者血型是否相符與EB病毒重激活的發生無相關性(P>0.05)，原發病種、HLA匹配度、干細胞來源、是否發生GAHD與EB病毒重激活的發生率相關(P<0.05)。見表1。

2.1.2 多因素分析 將干細胞來源、HLA匹配度和GAHD進行多因素分析發現，HLA完全相符的患兒EB病毒重激活的發生率較低(P<0.05)，發生GAHD的患者發生EB病毒重激活的概率明顯增加(P<0.05)。見表2。

2.2 allo-HSCT 后PTLD患者的治療及預后情況

在統計的EBV重激活的所有患者中，EBV-DNA載量的最高值為6.41×106copies/ml，最低值為3.15×102copies/ml，本研究中的5例PTLD患者的EBV-DNA載量均在104以上，病毒載量較高。5例PTLD患者的平均發病時間為65.6 d。5例患者隨訪過程中，例1因多臟器功能衰竭而死亡，例3在隨訪時出現了原發病的復發趨勢，其余3例均無病存活，生存率為80%。見表3。

表1 與EB病毒重激活相關臨床因素單因素分析

表2 與EBV重激活相關臨床因素多因素分析

表3 5例allo-HSCT 后PTLD患者的臨床資料

注：GCV：更昔洛韋，R：利妥昔單抗。

3 討論

PTLD作為1種allo-HSCT后出現的惡性疾病，通常病情進展較快，短期內即可因侵犯全身多器官而導致死亡，是1種死亡率較高的惡性并發癥。因此，預防和降低PTLD的發生至關重要。

PTLD可侵犯全身各器官系統，因此臨床表現多種多樣，常見的有發熱、淋巴結腫大、神經系統癥狀、肝脾腫大等[4]。本研究的5例患者均有發熱和淋巴結腫大癥狀，1例因頸部淋巴結腫大導致呼吸困難，1例出現了煩躁、嗜睡等精神癥狀。顧斌等[5]的研究也發現，7例PTLD中6例出現抗感染治療后的反復高熱，7例均出現淋巴結腫大，且以頸部淋巴結腫大多見，且均出現了不同程度的多器官功能不全。因此，PTLD患者的臨床表現較為復雜，僅依靠該表現無法進行早期診斷[6]。

因大部分正常人外周血B淋巴細胞中潛伏著EB病毒，可通過激活體內特異性B淋巴細胞，避免其感染后過度增殖[7]。然而，對于allo-HSCT后的患者，經過化療和使用免疫抑制劑等治療，會損傷特異性B淋巴細胞的功能，EB病毒誘導的B細胞過度增殖，導致EB病毒的再激活，進而發展為PTLD[3,8]。因此allo-HSCT后PTLD的發生與EB病毒的再激活密切相關。本研究發現，allo-HSCT后發生PTLD的患者體內EB病毒載量均較高，且在104以上，這與其它相關研究結果一致[9]。

基于此，本研究對異基因造血干細胞移植后可能會影響EB病毒重激活的因素進行了分析。在對6種危險因素進行單因素分析后發現，性別、供受者血型是否相符與EB病毒重激活的發生無相關性，HLA匹配度、干細胞來源、是否發生GAHD與EB病毒重激活的發生率相關。原發病種中，急性髓細胞白血病(AML)患兒的EB病毒重激活的發生率顯著高于急性淋巴細胞白血病(ALL)患兒；供受者的HLA全相符患兒的發生率顯著低于不相符患兒；干細胞來源于外周血的患兒其EB病毒重激活的發生率顯著低于骨髓干細胞來源者；發生GAHD的患兒其EB病毒重激活的發生率顯著增加。進行多因素分析發現，HLA完全相符的患兒EB病毒重激活的發生率較低，發生GAHD的患者發生EB病毒重激活的概率明顯增加。

因此，PTLD的發生與EB病毒的再激活密切相關，可通過降低危險因素發生率的方式減少EB病毒的再激活率。在預防階段可使用利妥昔單抗清除供者和宿主的記憶B細胞，以降低EB病毒的再激活，從而減少PTLD的發生。

[1] 林少汾,陳 純,徐宏貴,等.兒童異基因造血干細胞移植后淋巴細胞增殖性疾病的臨床研究〔J〕.中國小兒血液與腫瘤雜志,2014,19(3):120-125.

[2] Evens AM,Choquet S,Kroll-Desrosiers AR,et al.Primary CNS post-transplant lymphoproliferative disease(PTLD):an international report of 84 cases in the modern era〔J〕.Am J Transplant,2013,13(6):1512-1522.

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[4] 郭 智,陳惠仁，劉曉東,等.異基因造血干細胞移植治療首例自體移植復發霍奇金淋巴瘤的臨床分析〔J〕.實用癌癥雜志,2012,27(5):478-481.

[5] 顧 斌,陳廣華,王 熒,等.異基因造血干細胞移植后淋巴細胞增殖性疾病的臨床分析〔J〕.中華血液學雜志,2012,33(12):1046-1049.

[6] Shiley K,Blumberg E.Herpes viruses in transplant recipients HSV VZV human herpes viruses and EBV〔J〕.Hematol Oncol Clin North Am,2011,25(1):171-191.

[7] Reshef R,Vardhanabhuti S,Luskin MR,et al.Reduction of immunosuppreddion as initial therapy for posttransplantation lymphoproliferative disorder〔J〕.Am J Transplant,2011,11(2):336-347.

[8] 陳 靜,顧 晶.異基因造血干細胞移植后 EB 病毒感染的治療進展〔J〕.世界臨床藥物,2013,34(3):140-143.

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(編輯：甘 艷)

Diagnosis Treatment and Prognosis of Children with PTLD after Allo-HSCT

XUYi,SHENWenting.

CentralHospitalofXiangyang,Xiangyang,441021

Objective To explore the diagnosis,treatment and prognosis of children with PTLD after allo-HSCT.Methods 200 cases treated with allo-HSCT were collected,of which 5 cases had PTLD.Risk factors of EB virus reactivation after allo-HSCT were analyzed,and treatment and prognosis of PTLD patients after allo-HSCT were analyzed combined with the clinical data.Results Single factor analysis was performed on 6 of the risk factors of EB virus reactivation.There was no correlation between sex,blood type and EB virus reactivation(P>0.05).Incidence of primary disease,HLA matching,stem cell source,GAHD and EB virus reactivation were correlated(P<0.05).Multivariate analysis revealed that HLA was completely consistent with the incidence of viral reactivation of EB virus(P<0.05),and the probability of occurrence of EB virus reactivation in patients with GAHD was significantly increased(P<0.05).EBV-DNA load of 5 patients with PTLD was higher than 104,and the average time of onset was 65.6 days.5 cases were followed up,1 cases died due to multiple organ failure.Conclusion The occurrence of PTLD is closely related to the reactivation of EB virus.By reducing the incidence of risk factors,prevention phase can be used to remove the donor and host memory B cells and other methods to reduce the incidence of EB virus reactivation,thereby reducing the incidence of PTLD.

Allo-HSCT；PTLD；EBV reactivation

441021 湖北省襄陽市中心醫院

沈文婷

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.01.051

R733.7

A

1001-5930(2017)01-0162-03

2016-03-10

2016-11-04)