中藥科技發展20年概述（1996—2015年）《中藥現代化二十年》編寫組

[摘要] 中藥現代化戰略實施20年來，在中藥基礎理論、物質基礎、藥效評價及作用機制、體內過程、安全性及臨床療效評價、質量標準體系等方面開展了大量基礎性和創新性的研究工作，取得一系列令人矚目的科研成果，有力推動了中醫藥科學內涵的詮釋，支撐了中藥產業發展，推動了中醫藥國際化進展。

[關鍵詞] 中醫藥； 現代化； 國際化

Summary of development in scientific researches of traditional Chinese medicine in twenty years（1996—2015）

"Modernization of Chinese medicine for twenty years" committee

[Abstract] The modernization strategy of traditional Chinese medicine （TCM） has been implemented for 20 years. A great deal of basic and innovative researches have been done on basic theory of TCM， effective substance， efficacy evaluation， action mechanism， intracorporal metabolic process， safety evaluation， clinical evaluation and quality standards. As a result， a series of remarkable achievements in scientific research have been generated and promoted the interpretation of the connotation of TCM， supported the industry development of TCM and accelerated internationalization of TCM.

[Key words] traditional Chinese medicine； modernization； internationalization

doi：10.4268/cjcmm20162201

中醫藥學是中國古代醫學科學的結晶，具有獨特的理論體系和原創的科學思維。傳承創新是中醫藥發展的基本路線，就是要將中醫藥的原創思維轉化為原創成果，解決當前醫學科學難題，并詮釋中醫藥理論的科學內涵。將中醫藥原創思維和豐富經驗“繼承好、發展好、利用好”，必須依靠創新驅動，實現傳統優勢的創造性轉化和創新性發展。屠呦呦研究員發現青蒿素獲得諾貝爾生理學或醫學獎，就是運用現代科技手段發掘中醫藥寶庫的成功范例。

20 世紀90年代初，我國中藥產業已有一定產業規模。但是，支撐中藥產業發展的科技支撐薄弱，主要表現為：中藥基礎理論缺乏現代詮釋，對臨床和新藥研發的指導價值發掘不夠；中藥藥效物質、作用機制、體內過程等研究還不夠深入；符合中藥特點的研究方法和技術手段還很落后，不能滿足需求；確保中藥“安全、有效、可控”的質量評控體系尚未完整建立，質量檢測方法及控制技術比較落后；中藥創新研究技術平臺不完善，具有高科技含量的現代創新中藥品種相對較少等。

歷經20年的快速發展，中藥現代化成就斐然，現代中藥產業已具規模，經濟社會貢獻度不斷增長，國際影響不斷提升[1]。與此同時，支撐產業發展的中藥科技領域也取得了豐碩的成果，中醫藥科學研究水平發展到了新的高度。據統計，2000年以來，中藥相關研究共獲得國家自然科學二等獎4項，國家技術發明二等獎8項，國家科技進步一等獎4項、二等獎40項[2]。將近20年研究成果及影響梳理歸納，主要體現在以下5個方面。

1 中藥基礎理論的科學內涵逐步得到現代化的詮釋與發展

為了科學闡釋中藥基礎理論的深刻內涵，中醫藥研究者開始尋求與化學、生物信息、數學、計算機等科學工作者進行跨學科合作，特別是借助系統科學、復雜科學的思想方法和技術手段，開展多學科的交叉研究，方劑配伍理論、配伍禁忌、藥性理論、毒性理論等中藥核心理論的科學性和先進性逐步得到詮釋與創新發展。

1.1 中藥性味理論研究 性味歸經是中藥的理論基礎。通過系統研究，初步闡釋了中藥性味的本質及四性與五味的關系，包括中藥同時具有性（氣）與味；五味主要與中藥的功效相關，四性主要與機體的能量代謝、物質代謝相聯系；四性可通過中藥對機體的能量代謝、物質代謝的影響予以評價歸屬，并探索出中藥性味“可拆分性、可組合性”的中藥性味理論研究新方法，將現代科學技術與傳統的性味評價方法相結合，建立了基于代謝組學生物標記物的中藥寒熱性預測模型，用于中藥寒熱溫涼四性的歸屬評價[3]。

1.2 中藥方劑配伍理論研究 在國家“973”計劃3個項目支持下，豐富和發展了方劑配伍理論，并創造性地提出了“組分配伍理論”[4]。從現代醫藥學的角度揭示了方劑配伍的科學內涵，并依據“突出主效應，兼顧次效應，減少副效應”的原則，建立“效應配伍”策略，建立標準組分、組分配伍、組效關系、優化設計方法和關鍵技術體系，指導經典名方二次開發和現代中藥研發。構建了藥性相關數據庫及數字化中藥組分庫，并建立了基于組分配伍的組效、時效關系及多靶點整合調節作用的組分中藥研制技術平臺。“組分配伍理論”不僅為詮釋中藥“七情和合”配伍理論提供了嶄新的研究思路，而且開辟了一個重要方向，為創新中藥研制提供理論基礎和技術支撐，對中藥產業升級和國際化發展具有重要意義。

1.3 中藥毒性理論研究 中藥毒性是一個相對概念，需要用現代語言進行闡述，解決對中藥毒性認識的不足和誤解。中藥毒性具有特殊性，通過系統研究，證明中藥毒性強度在“有毒組分/成分藥材毒性飲片毒性復方毒性”傳遞鏈上并不是等效傳遞的，打破了國外學者關于“化學成分有毒就推演到其藥材有毒，并進一步認定含有該藥材的中藥復方制劑有毒”的不科學邏輯推理，有助于糾正當前國際上對有毒中藥的一些偏頗甚至錯誤認識[5]。此外，通過對何首烏、大黃等的毒性證候以及毒性藥效的相關性研究，用科學數據證明了“有故無殞”的中藥毒性證候密切相關的中藥毒性理論[6]。

1.4 中藥配伍禁忌理論研究 在集成散在于歷代的文獻資料和現代科學研究的基礎上深化研究，系統揭示了反藥配伍禁忌的內涵及主要表現形式；反藥配伍的稀疏關系、潛害特點，宜忌轉化關系及開放性特點；提出配伍禁忌的規避及趨利避害的原則方法等，構建了基于“十八反”的現代中藥配伍禁忌理論框架，豐富和發展了中藥配伍禁忌理論[7]。

1.5 中藥炮制研究 通過對傳統炮制理論、炮制技術、炮制工藝與飲片質量標準等研究，初步建立了傳統中藥炮制傳承體系、炮制技術創新發展體系、中藥飲片生產和質量保障體系，基本滿足了中醫藥事業對中藥炮制技術、人才及產品的需要，為中藥產業發展提供了支撐。

2 符合中藥特點的藥效物質、藥理評價、藥代過程、作用機制、安全性及臨床評價研究方法學體系已經形成

2.1 中藥分析方法和技術進步 中藥所含的化學成分是產生藥理活性的基礎。對中藥復雜成分的認知，需要分析技術和方法的進步。通過20年的發展，多維氣/液相色譜、高分辨質譜、超導核磁共振等先進儀器設備和在線篩選、高通量/高內涵篩選、虛擬篩選、等效反饋篩選等活性篩選技術得到應用，成為解析中藥的化學成分/有效成分（組分）的重要手段。針對如何快速、高效地從中藥復雜體系中發現藥效物質，研究人員創建了“譜效相關性篩選法”、“生物色譜法”、“成分敲入/敲出法”等新的研究方法與技術。特別是針對中藥復方藥效成分的整體研究難題，提出了“等效成分群”理論與方法，根據“從整體中解析部分，從部分回歸整體”的研究理念，通過化學成分群定向敲除、活性反饋篩選、等效性評價等方法與技術，在中藥復方全成分表征的基礎上，采用逆向比較“成分群”敲除前后原方整體藥效的變化，反推“候選成分群”對整體藥效的貢獻度，經過多輪等效反饋篩選，從中藥復方的眾多成分中發現能基本達到原復方藥效的等效成分組合[8]。目前該理論和方法在中藥經典名方研發中得到應用推廣。

2.2 中藥藥效評價研究 現代檢測手段的發展，使中藥藥效評價從整體動物病理形態、基本功能評價向細胞、分子水平的直觀闡釋發展，為從多層次、多環節、綜合評價中藥藥效作用提供了支撐。整體與局部研究相結合、體外與體內相結合、體內過程與活性評價相結合成為中藥藥效研究的主要模式。近20年來，針對不同疾病、不同病理環節、不同靶點，建立了系列動物模型，包括各種自發性疾病模型、基因工程動物模型、藥物誘導或手術動物模型、模式生物模型等，也包括各種人源、哺乳動物來源細胞模型，較好地應用與中藥藥效作用評價[9]。一系列新技術得到發展應用，包括數據挖掘技術、基于作用靶點的篩選和評價技術、基于內源性功能網絡平衡評價技術、基于體液藥理學研究方法評價技術（體液藥理學，包括血液藥理學、腦脊液藥理學、組織液藥理學等）等，成為中藥藥效研究的重要方法。

2.3 中藥復雜成分體內過程研究 中藥進入體內的吸收、分布、代謝、排泄規律一直是個難題，也是重大科學問題。針對中藥多成分造成體內暴露和變化過程的復雜性，提出中藥“藥代標識物（PK Markers）”的概念，并創建了生物樣品微量物質分析技術、中藥體內代謝物富集和制備技術、“診斷離子橋聯網絡”、“相對暴露法”、“物質組代謝組關聯網絡”等中藥復雜成分體內過程研究方法學體系[1011]。另一方面，針對一些“藥效確切、機制不明”的中藥，可通過分析內源性小分子物質群的改變等代謝組學研究手段來考察其藥物機制和作用效果[12]。中藥體內過程研究技術的進步，使體內過程的“黑箱”初步被打開。

《中藥現代化二十年》編寫組：中藥科技發展20年概述（1996—2015年）

2.4 中藥作用機制研究 應用現代分子生物學等研究手段，我國科學家不僅闡明了部分中藥的作用機制，更基于中藥“多組分、多靶點、多層次、多途徑”的作用特點及中醫藥理論的“整體觀、恒動觀、辨證觀”思想，將系統生物學、“組學”（基因組、轉錄組、蛋白質組、代謝組、表觀遺傳組等）、網絡藥理學等具有“整體性”、“動態性”的研究技術方法運用于中藥作用機制的探索之中，取得了系列標準性成果[13]。例如，我國科研人員首次發現了三氧化二砷治療急性早幼粒細胞白血病（APL）的分子機制[14]，豐富了APL靶向治療的理論，對于推動其他類型白血病和實體瘤的分子靶向治療研究也具有十分重要的指導意義。

2.5 中藥新藥安全性評價規范化研究 原國家藥品監督管理局（SFDA）1999年頒布《藥品非臨床研究質量管理規范，即GLP》（試行）（2003年正式實施），其后在2007年SFDA頒布的新藥技術審評補充條例中明確規定中藥新藥1～5類的安全性評價研究必須在獲得GLP認證資格的研究中心進行，這表明目前中藥新藥的安全性評價逐漸與國際規范接軌。對一些有毒中藥的毒性成分、致毒機制、量毒關系、毒性分類、毒性預測等進行深入研究，搭建了關鍵技術平臺，完善了中藥安全性評價體系，對科學客觀地評價中藥安全性、促進合理使用中藥起到了推動作用[15]。

2.6 中藥臨床療效評價研究 近20年來，根據中醫藥的臨床特點，借鑒國際上臨床流行病學、循證醫學以及新藥臨床研究管理規范等經驗，中藥臨床療效評價技術體系不斷完善，逐步與國際接軌。從中醫臨床評價研究的特點出發，建立了包括倫理審查、機構設置、研究中心和研究者管理遠程數據獲取、試驗藥品管理、數據核查和動態管理、數據分析等技術平臺，形成了“現場與遠程交互的三期四查”質控方法，即臨床研究早期、中期、結題前三期；內審、二級監查、三級稽查與四級視察相結合，引入第三方評價機制，大大提高了臨床試驗的質量。建立了臨床科研信息共享系統，開展真實世界臨床研究，催生了臨床研究新范式的誕生，一種更加適合中醫藥臨床特點的、臨床科研一體化的臨床研究模式已經在應運而生，使臨床試驗效率和質量得到提高[16]。

3 建成了中藥產業發展的共性關鍵技術平臺

3.1 中藥制藥技術發展 圍繞著中藥新藥研發的各個關鍵環節，攻克了中藥藥效物質高效分離與鑒定技術、組分中藥篩選與新藥研發技術、中藥超微粉碎技術、超臨界萃取技術、真空帶式干燥技術、高速滴丸技術、中藥經皮給藥技術、中藥緩控釋技術、中藥生產過程控制技術等一批制約中藥新藥研發與現代化生產的共性關鍵技術，有力推動了中藥新品種研發和中藥大品種二次開發，培育了數十個年銷售額過10億的重大品種，產生了巨大的經濟效益和社會效益。

3.2 技術平臺建設 隨著國家“重大新藥創”制科技重大專項等項目的實施，建成了一批高水平的現代中藥研究平臺。如中藥藥效物質研究、中藥藥代動力學研究、中藥安全性研究、組分中藥研究、中藥（網絡）藥理學研究、中藥臨床評價研究、中藥新劑型研究、中藥重金屬和農藥殘留檢測技術、中藥制藥過程控制技術、現代中藥數字化提取技術等。一些技術研究平臺成為國家重點實驗室、國家工程研究中心、國際合作實驗室、教育部重點實驗室和國家中醫藥管理局重點實驗室，研究平臺標準化建設也逐步與國際接軌，對中藥產業提質增效發揮了支撐作用[1]。

4 構建了符合中藥特點的質量控制體系

4.1 中藥質量標準研究 隨著對中藥藥效物質及作用機制研究的不斷深入，以及現代化分析檢測儀器在中藥質量研究中的應用，確保中藥“安全、有效、質量均一”的質量評控體系已逐漸完善[17]：在安全性控制方面，對中藥內源性有毒成分以及外源性有毒成分（農藥及重金屬殘留、真菌毒素、二氧化硫殘留等）建立了高效、靈敏的檢測方法；在中藥鑒定領域創建了基于ITS2的中藥材DNA條形碼鑒定方法，為中藥材物種鑒定提供了基因鑒定方法體系[18]；在有效性評價方面，從控制“單一成分”、“指標成分”過渡到“多成分”、“有效成分”、等效/主效成分；在質量均一性方面，建立了針對整體化學成分的指紋圖譜一致性評價技術來評價產品批次之間均一性與穩定性。特別是針對中藥質量評價中存在的“指標成分選不準、含量范圍定不準、藥效關聯性不強”的短板，創新性提出“等效成分群理論”以及“以等效成分群為標示成分”等更加符合中藥復雜成分特點的質量控制體系[19]。

4.2 《中國藥典》收載的中藥質量標準大幅度提升 構建了包含來源或制備方法、性狀、專屬性鑒別、安全性相關檢查、浸出物檢測、含量測定等項目的比較完善的標準體系，部分品種還建立了指紋圖譜/特征圖譜和多成分含量測定相結合的整體成分控制標準，使我國中藥質量標準水平在很多方面達到國際領先水平。例如，《中國藥典》2015年版一部收載中藥2 158種，其中藥材和飲片618種、植物油脂和提取物47種、成方制劑1 493種。無論是收載的品種，顯微鑒別和TLC鑒別項目，HPLC含測項目及對照品、對照藥材的數量均為國際植物藥標準之最。新版藥典還采用DNA分子鑒定法、生物效應評價法、LCMS聯用法、指紋/特征圖譜技術、一測多評法、薄層色譜生物自顯影技術等新方法與新技術來解決行業難點問題，使得一大批中藥標準已超越國際同類水平[20]。國家藥典委員會、國家中醫藥管理局等相關部門積極推進中藥標準的國際合作，我國學者也積極參加中藥國際標準的制定，由中國科學家完成的丹參等9種藥材27個標準已收入《美國藥典》，中藥質量標準研究有望實現“主導國際標準制定”的目標[21]。

5 中藥國際化進程穩步推進

5.1 高水平論文顯著增長 隨著中藥基礎研究水平的不斷提升，我國學者發表的中醫藥SCI論文從20年前不到100篇增加到每年超過3 000篇，增長了30余倍，占國際論文的比例約從5%增加到35%，增長了7倍，主導世界中醫藥研究。不僅SCI論文數量有了顯著增長，而且越來越多的高水平研究成果發表在國際頂級雜志上。例如麻杏石甘湯加減銀翹散的標準湯劑治療甲型H1N1流感的研究結果在Annals of Internal Medicine上發表[22]，芪藶強心膠囊治療慢性心衰的臨床研究結果在Journal of the American College of Cardiology上發表[23]，復方黃黛片治療急性早幼粒性白血病分子機制的研究論文在Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America上發表[24]等。還有一批高水平研究在JACS， Nature communications， Lancet等期刊上發表，這些高水平研究成果不僅帶動中醫藥研究水平的提高，也擴大了中醫藥在國際學術舞臺上的影響力。

5.2 中成藥海外注冊研究進展 隨著中藥國際化的推進，一批臨床療效確切、安全性高的中藥產品以藥品身份開展國際注冊研究。如復方丹參滴丸（膠囊）（T89）將完成Ⅲ期臨床試驗觀察，血脂康膠囊、扶正化瘀片、康萊特注射劑、桂枝茯苓膠囊也已完成Ⅱ期臨床試驗。還有一批中成藥在俄羅斯、澳大利亞及東南亞國家注冊銷售。地奧心血康、丹參膠囊在荷蘭通過傳統藥物注冊獲準上市，成為歐盟成員國以外獲得市場準入的植物藥先行者。

6 結論

近幾十年醫學發展理念發生了深刻變革，許多與中醫藥理念相一致。可見中醫藥學雖然古老，但其防病治病理念符合先進醫學的發展方向，現代生命科學所遇到的諸多困難和挑戰，將從中醫藥中找到解決的思路和方法[24]。持續推進中醫藥現代化、國際化的發展戰略，發揮中醫藥在維護人類健康方面的特色與優勢，是應對當今社會慢性病、復雜性疾病挑戰的必然選擇，是實現我國在醫學科學研究領域從跟跑、并跑到領跑的必然選擇，也是中醫藥健康服務業可持續發展的必然選擇。

在中藥現代化實施20年進程中，中醫藥科技工作者承擔起了傳承與創新發展的重任，開展了大量基礎性和創新性的工作，取得了一批突出成就。但是，中醫藥的發展還有諸多問題亟待解決，中醫藥現代化研究還需要不斷深化，現代化、國際化戰略還需要持續推進。下一階段，中藥科學研究要堅持傳承與創新并重，堅持創新驅動，在繼承中醫藥的原創思維，保持中醫藥優勢的基礎上，充分利用先進技術方法挖掘中醫藥的科學內涵，催生新的科學發現和新的技術突破，彰顯出中醫藥原創思維的現代科學價值。下一階段，要堅持多學科結合、產學研結合，更加注重學科主導性發展和全球引領性發展。對中醫藥現代化研究進行更前瞻的思考和全球范圍的布局謀劃，以世界領先、國際一流為目標定位，主動發起以我為主的國際科技合作計劃，主導國際中醫藥相關標準制定，大力開拓中醫藥領域科技合作的深度和廣度，探索構建國際產學研合作平臺和網絡，為引領未來新醫藥學的形成做出原創性的貢獻。

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[責任編輯 丁廣治]