中藥注射劑治療冠心病的系統評價再評價

尹秀平　謝雁鳴　廖星　羅曼

[摘要] 該研究旨在對中藥注射液治療冠心病的系統評價進行再評價。計算機檢索中英文數據庫，查找中藥注射液治療冠心病的系統評價，制定納排標準和數據提取表，采用 AMSTAR量表、PRIMSA聲明對納入文獻進行方法學質量評價和報告質量評價。最終納入69個系統評價，涉及24種中藥注射劑，其治療冠心病有一定療效，主要結局指標有改善心絞痛癥狀和心電圖改善等，所納入系統評價均未報告結局指標隨訪時間，6個系統評價報道了中藥注射劑治療冠心病的中醫證型，44個系統評價中有1 335個研究提及4 137例發生了不良反應。對納入研究進行質量評價的評分不高，大部分系統評價存在異質性資料和森林圖標識處理不合理問題。治療冠心病的中藥注射劑種類廣泛且具有一定療效，但由于系統評價質量偏低和系統評價再評價制作過程影響，該研究存在一定局限性，因此，所獲得的支持證據強度有待進一步提升，以期為臨床醫生提供更高級的臨床證據。

[關鍵詞] 冠心病；中藥注射液；系統評價；循證醫學

Reevaluation for systematic reviews for traditional Chinese

medicine injections for coronary disease

YIN Xiuping2， XIE Yanming1， LIAO Xing1*， LUO Man3

（1. Institute of Basic Research in Clinical Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China；

2. Guang′anmen Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100053， China；

3. Institute of Acupuncture and Moxibustion， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China）

[Abstract] To reevaluate the systematic reviews for traditional Chinese medicine（TCM） injections for treating coronary disease， data in four Chinese databases and PubMed， Embase， Cochrane Library， Wed of Science OVID from inception until May 2016 were searched. We extracted data according to the AMSTAR and PRISMA checklists to evaluate the methodological quality and reporting characteristics of included literatures. A total of 69 systematic reviews were included， involving 24 TCM injections， which showed certain efficacy in treating coronary disease， and whose main outcome indexes included alleviation of symptoms of angina pectoris and electrocardiogram. In all of the systematic reviews， the duration of followup were not reported. Six systematic reviews reported TCM typing. In the 44 system reviews， 1 335 reports mentioned 4 137 adverse events. According to the results of AMSTAR and PRISMA checklists， the quality assessment scores about included studies were not high， and most of the systematic reviews suffered heterogeneity and irrational processing of forest plots. In conclusion， TCM injections in the treatment of coronary disease have a wide range and positive effects. However， affected by the low quality of systematic reviews and the production of reevaluation， the study had some limitations. Therefore， the systematic reviews shall be further improved， in order to provide more advanced clinical evidences to clinicians.

[Key words] coronary disease； injection； systematic reviews； evidence based medicine

doi：10.4268/cjcmm20162228

冠心病是由于冠狀動脈發生粥樣硬化或痙攣導致心肌缺血、缺氧或心肌壞死的心臟病，我國冠心病的發病率和病死率隨著人民生活水平的提高、生活方式和膳食結構的改變，呈逐年上升趨勢，且發病日趨年輕化，現已躍居導致人口死亡的主要原因之列[12]。在我國用中藥預防和治療疾病已經有幾千年的歷史，與西藥相比，這些天然藥物具有作用溫和、安全性高等特點。中藥注射劑是從中藥中提取有效成分或物質制成的供注入體內的溶液，近年來其治療冠心病心絞痛取得了較好的療效，與其他傳統中藥劑型相比，具有作用迅速、療效確切、生物利用度高、無消化道吸收過程等優點[3]。隨著循證醫學在國內的快速發展，循證中醫藥的研究逐步深入，已有多個系統評價的結果表明中藥注射劑對冠心病有較好的有效性和安全性。但是這些系統評價存在報告質量和方法學質量等諸多問題，對證據的可信度造成一定影響[45]。系統評價再評價（overview of reviews）是全面收集同一疾病或同一健康問題治療和診斷等方面的相關系統評價進行再評價的一種綜合研究方法，其可為證據使用者提供更為集中的高質量證據，增加了證據的強度、廣度和深度，實用性更強[6]。因此，本研究通過開展中藥注射液治療冠心病系統評價的再評價研究，旨在評估其循證證據的可靠性和有用價值，為證據使用者提供參考。

1 材料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究設計 納入的系統評價原始研究為隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）和臨床對照試驗（controlled clinical trials，CCT）。

1.1.2 研究對象 所有納入的關于中藥注射劑治療冠心病的系統評價，其原始研究符合冠心病診斷標準，冠心病患者性別、年齡、種族、發病時間和病例來源不限。

1.1.3 干預措施 納入的系統評價治療組應用中藥注射液或中藥注射液加西藥常規治療，對照組應用西藥常規或其他治療冠心病的中藥治療。

1.1.4 結局指標 所納入系統評價中的所有指標。

1.1.5 排除標準 ①重復發表文獻；②數據無法提取的文獻；③動物實驗、診斷性實驗的系統評價和Meta 分析、單純質量評價。

1.2 檢索策略

中文以“冠心病、心絞痛、系統評價、系統綜述、Meta分析、薈萃分析”檢索CBM（1978年—2016年5月）、CNKI（1999年—2016年5月）、VIP（1989年—2016年5月）、萬方資源數據庫（1998年—2016年5月）；英文檢索詞按MeSH主題詞表與自由詞結合產生，以“coronary disease，angina pectoris，systematic review， Meta analysis”。檢索Pubmed（1996年—2016年5月）、Embase（1974年—2016年5月）、Web of Science（1997年—2016年5月）、Cochrane 圖書館（1993年—2016年5月）、OVID（1963年—2016年5月）。根據不同數據庫的特征進行主題詞聯合自由詞的綜合檢索。相關會議論文、學位論文等灰色文獻都在上述數據庫已檢索。所用文獻資料使用Notexpress軟件3.1版進行管理。

1.3 資料提取與質量評價

由2位評價者（尹秀平、羅曼）按納入與排除標準獨立進行文獻篩選和資料提取，資料提取內容包括題目、作者、發表年份、納入標準、檢索策略、納入類型、質量評價方法、主要結論等17條，然后對每個納入系統評價的方法學質量和報告質量進行評價，完成后交叉核對，如遇分歧，通過雙方討論或通過咨詢第三方（謝雁鳴、廖星）協助判斷。系統評價報告質量評估采用系統綜述和薈萃分析優先報告的條目：PRISMA聲明（preferred reporting items for systematic reviews and Metaanalyses，PRISMA）[7]，系統評價方法學質量評價采用 AMSTAR量表（assessment of multiple systematic reviews，AMSTAR）[8]。PRISMA聲明具體評分從橫向比較，對納入系統評價進行評分，總分27分，每個系統評價符合條目為1分，不符合為0分，并對評價的結果進行分級，0～10分（含10分）、10～22分（含22分）、22～27分（含27分）分別為“低”、“中”、“高”級；從縱向比較，對27個條目進行縱向評分，總分69分，每個系統評價符合條目為1分，不符合為0分，并對評價的結果進行分級，65分（含65）以上為“高”級，20分（含20）以下為“低”級，其他條目評分為“中”級。AMSTAR 量表具體評分從橫向比較，對69個系統評價進行評分，每個符合條目為1分，不符合為0分，并且對評價的結果進行分級，0～4分（含4分）、5～8分（含8分）、9～11分分別為“低”、“中”、“高”級；從縱向比較，對11個條目進行縱向評分，每個符合條目為1分，不符合為0分，總分69分，對評價結果進行分級，60分（含60）以上為“高”級，20分（含20）以下為“低”級。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初步檢索出相關文獻212篇，經NoteExpress 3.1去重，閱讀題目、摘要及進一步閱讀全文后，對照納入與排除標準，最終納入文獻69篇，納入文獻的篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

納入的69個系統評價中，67個為期刊發表論文，2個為碩士學位論文[910]，文獻發表時間為2005—2015 年，近5年共發表的系統評價占 93%。納入的系統評價中，有11個報告了人群的年齡情況[9，1120]。所有納入系統評價均未報告結局指標的隨訪時間。69個系統評價中，16個系統評價的原始研究中所報告的研究對象為不穩定性心絞痛患者（unstabie angina pectoris，UAP）[15，18，2134]，1個系統評價的研究對象為穩定性心絞痛患者（stable angina pectoris，SAP ）[35]，2個系統評價的研究對象為冠心病患者[10，36]，其他系統評價研究對象全部為冠心病心絞痛（angina pectoris，AP）患者。所納入系統評價中，有6個系統評價報道了中藥注射劑治療冠心病的中醫辨證分型[3641]。69個系統評價對納入系統評價的方法學質量評價中有39個采用的是 Jadad 量表，26個采用的是 Cochrane 系統評價評價員手冊推薦的偏倚風險評估工具，有4個系統評價未具體說明方法學質量評價工具[4144]。在偏倚風險評估中有1個系統評價說明不存在偏倚風險[45]，2個未具體說明[12，35]，其他均表明可能存在偏倚風險。

2.3 納入系統評價的質量評價

運用PRIMSA條目和AMSTAR量表對納入的系統評價進行質量評價，并對評價結果進行橫向和縱向分析比較。

參照PRIMSA條目，69篇文獻均對題目、結構化摘要、合理性、目的、方案和注冊、納入標準、信息來源、資料條目、效應指標、結果研究篩選、研究特征、單個研究結果、合成結果、證據總結、局限性、結論有描述；而對檢索、方法的研究選擇、單個研究存在的偏倚、方法的合成結果、研究間偏倚、補充分析、研究內部偏倚風險、研究間偏倚、結果補充分析、資金支持描述的不夠全面。對具體評價結果進行橫向比較，69個系統評價中，10個系統評價評分為“高”級[4，11，13，19，24，3536，4648]，1個系統評價評分為“低”級[36]，其他系統評價評分為“中”級；從縱向比較，27個條目中，其中方案和注冊、資料條目、單個研究存在的偏倚、方法和結果中補充分析5個在20分以下，為“低”級，題目、合理性、目的、納入標準、信息來源、資料條目、單個研究的結果、結論和局限性9個評分在65分以上為“高”級，見圖2，3。

參照AMSTAR量表，69篇系統評價均對是否提供了前期方案、納入和排出的研究清單，是否評價和報道了納入研究的科學性，是否恰當地運用納入研究的科學性推導結論有描述；而對納入研究的選擇和資料提取是否具有可重復性，是否進行了全面的文獻檢索，發表狀態是否已考慮在納入標準中，是否描述納入研究的基本特征，合成納入研究結果的方法是否恰當，是否評估了發表偏倚的可能性，是否報告了利益沖突描述的不夠全面。具體評價結果從橫向比較，69個系統評價中，5個系統評價評分為“低”級[28，32，34，4144]，2個評分為“高”級[4，9]，其他系統評價評分為“中”級。從縱向比較，11個條目中，是否提供了前期方案，發表文獻是否已經考慮到納入標準中，以上2個條目評分在20分以下，納入研究的選擇和數據提取是否具有可重復性，是否評價和報道了納入研究的科學性，以上2個條目評分在60分以上，見圖4，5。

2.4 納入系統評價的干預措施與觀察指標

2.4.1 干預措施 所納入系統評價治療組和對照組的干預大致可以分為2種情況：治療組一種是給予單純中藥注射液治療，另一種是給予中藥注射液聯合西藥常規治療；對照組一種是給予單純西藥常規治療，另一種是對照組給予西藥常規聯合其他中藥或西藥治療。其中，治療組給予的中藥注射劑有24種，主要有參麥注射液、丹紅注射液、燈盞細辛注射液等。西醫常規治療主要指除靜臥、吸氧、鎮靜、止痛外，一般包括拜阿司匹林抗血小板聚集、硝酸酯類擴管、他汀類降脂調脂、 受體阻滯劑改善預后，低分子肝素皮下注射抗凝治療等，有2個系統評價中對照組采用中藥注射劑聯合低分子肝素治療[4950]。有9個[13，41，43，5156]是2種中藥注射劑比較治療的系統評價。

2.4.2 觀察指標和主要結論 冠心病病因多樣，可引起全身各系統不同的病理生理改變，表現出不同的臨床特征。所有系統評價主要分析了次要終點如心絞痛緩解，心電圖改善等，研究中有36個系統評價分析了心絞痛緩解指標，其中有3個提及心絞痛緩解時間或持續時間，36個系統評價中，有1個系統評價說明中藥注射劑緩解心絞痛癥狀的結果不穩定，其他均表明中藥注射劑能有效緩解心絞痛癥狀，17個系統評價分析了心電圖改善指標，且說明中藥注射劑能有效改善心電圖指標，8個系統評價分析了血液流變學指標，其中有2個只針對中藥注射劑對冠心病血液流變學的影響。8個系統評價結果表明中藥注射劑對冠心病血液流變學有一定作用，但2個系統評價的結果沒有統計學意義[26，37]。

2.5 系統評價不良反應描述

本研究納入的69個系統評價中，有44個系統評價描述了不良反應，其中有1 335個研究的4 137例發生了不良反應，主要癥狀包括頭痛、頭脹、心悸、瘙癢和皮疹、面部潮紅等。有6個系統評價對不良反應結果進行合并分析[13，1617，38，53，57]，其中2個系統評價進行異質性檢驗I2>75%[38，57]，采用隨機效應模型合并分析，其他異質性較小，采用固定效應模型分析。其他22個系統評價報道未提及或未見不良反應。

2.6 所納入系統評價的異質性、森林圖和發表偏倚分析

2.6.1 異質性 Meta分析的異質性不可避免，在考慮臨床異質性和方法學異質性的同時，依據卡方檢驗所獲得的I2和P來取舍是否進行定量合并，即Meta分析，并進一步確定是否使用固定或隨機效應模型，以及敏感性分析或亞組分析。納入69個系統評價中，43個系統評價采用固定效應模型對結局指標進行合并分析； 1個系統評價單純采用隨機效應模型對結局指標進行合并分析[58]；8個系統評價對結局指標進行敏感性分析[9，11，24，3536，46，51，59]，其中，6個系統評價經敏感性分析后，固定效應模型轉為隨機效應模型合并分析[9，11，24，35，46，51]，3個系統評價對結局指標進行了亞組分析[4，27，40]，9個系統評價對無法合成的結局指標進行了描述性分析。但是，在本研究中，所納入的系統評價并沒有統一的統計學異質性判斷標準，其中，有12個系統評價在方法學部分僅以P值作為判斷標準，其中有9個系統評價以P>0.05作為判斷標準。

2.6.2 森林圖分析 RevMan中的森林圖表示合并效應量的菱形塊的位置默認較低事件發生率為有利，該默認值只適合于有害事件，如死亡率，惡化率等，而對于有利事件，則菱形塊所在的對側為有利[60]，而本研究所納入系統評價有44個系統評價在分析有利事件時菱形塊的位置出現錯誤，對此，在AMSTAR量表和PRIMSA聲明評分中，在相關條目中已給予減分。

2.6.3 發表偏倚 本研究納入的69個系統評價中，有11個系統評價未提及發表偏倚，有2篇系統評價使用漏斗圖、 Begg檢驗和Eggef檢驗對發表偏倚進行評估[40，45]，其他均采用漏斗圖進行評估。

3 討論

系統評價再評價（overviews of reviews）是全面收集同一疾病或同一健康問題治療和診斷等方面的相關系統評價進行再評價的一種綜合研究方法[6]，臨床試驗研究屬于原始研究，當針對同一臨床問題有多個臨床試驗出現時，系統評價綜合了多個高質量臨床研究的結果，其可信度更高，但系統評價再評價則從更高層面對系統評價證據進行綜合，為決策者提供更為集中的高質量證據[61]。本研究通過開展中藥注射液治療冠心病的系統評價再評價，提高臨床試驗研究質量，為中醫藥治療冠心病的有效性和安全性提供客觀證據。

3.1 治療冠心病的中藥注射劑種類廣泛且具有一定療效，但對其長期治療和發生的不良反應應謹慎對待

中藥注射劑是從中藥、天然藥物中提取的有效物質制成的制劑，是傳統中醫藥與現代科技相結合的產物。在納入的系統評價中，中藥注射劑涉及24種類型，其中主要有參麥注射液、丹紅注射液、燈盞細辛注射液等，其主要成分都具有抑制血小板的聚集、降低血脂、血液黏度、改善冠脈供血、調節血脂等作用[4，35，54]。與其他傳統中藥劑型相比，中藥注射劑具有作用迅速、療效確切、生物利用度高、無消化道吸收過程等優點[3]。在納入系統評價結果分析中，大部分中藥注射劑與西藥常規治療或其他西藥治療相比能夠緩解心絞痛癥狀、改善心電圖等主要觀察指標，說明中藥注射劑治療冠心病具有一定效果優勢，但本研究所納入系統評價中僅有少于1/3的系統評價報道未見不良反應，均未報告結局指標的隨訪時間，致使無法了解中藥注射劑治療冠心病的長期有效性和安全性，所有系統評價主要分析了次要終點如心絞痛緩解，心電圖改善等，對于主要終點如死亡率，改善生活質量等則很少研究，其不能為使用者提供較高質量的臨床證據[6263]，因此對于中藥注射劑治療冠心病，尤其是長期治療，臨床醫生應該謹慎對待。

3.2 中藥注射劑治療冠心病應講究中醫辨證論治

冠心病在中醫屬于“胸痹”“心痛”的范疇，證型主要為心血瘀阻、心氣虧虛、氣虛血瘀等，本研究69個系統評價中僅5個系統評價報道了中藥注射劑治療冠心病的中醫證型。辨證論治是中醫的特點，中藥注射劑是從中藥中提取有效物質而成，保留了原有中藥寒、熱、溫、涼的特性，其組方根據中藥配伍原則在中醫理論指導下制定，因此臨床用藥要遵循辨證論治，評價中藥的有效性時，應該根據該藥物目標病證評價其有效性，否則既不符合中醫理論，也難得岀正確結果[64]。故中藥注射劑治療冠心病應注意病證結，講究辨證論治。

3.3 應正確處理系統評價中的異質性資料和森林圖標識

當納入研究之間存在異質性時，應該分析異質性的來源，找出異質性原因，然后對納入資料進行亞組分析或敏感分析，只有當各研究的條件確實完全相同或無法解釋研究間異質性的來源時，才對這樣的異質性資料進行合并分析，或異質性較高時只進行描述性分析[65]。本研究所納入系統評價存在異質性時大部分并未說明異質性原因，進行亞組分析或敏感性分析，直接采用隨機效應模型對不同異質性資料進行合并分析，據此得出治療無效或有效的結論，降低了研究質量和合并效應的可信度。森林圖是Meta分析中最常用的結果表達形式，它非常直觀地描述了Meta分析的統計結果[60]，但本研究納入的69個系統評價中，有超過60%的系統評價其Meta分析圖中的菱形位置出現錯誤，這容易造成讀者對結果的誤解[65]。其原因可能是系統評價研究人員未能真正掌握系統評價的方法和技能[66]。因此，建議系統評價研究人員應進行系統、規范的方法學培訓，學會正確處理系統評價中的異質性資料和森林圖標識等方法和技能。

3.4 中藥注射劑治療冠心病系統評價的證據級別和證據質量有待提高，且應重視原始研究質量

參照AMSTAR對納入的69個系統評價進行縱向比較，其中是否提供了前期方案，發表文獻是否已經考慮到納入標準中評分在10分以下，是否提供了前期方案這可能會影響系統評價制定的嚴謹性，發表文獻是否已經考慮到納入標準中該條目說明了發表偏倚和查尋偏倚，一個高質量的系統評價/Meta 分析應該在可能情況下包括各種類型的文獻，即使是灰色文獻，只利用中文文獻進行系統評價，其結果極有可能發生偏倚[8]。參照PRIMSAS聲明從橫向比較中納入的系統評價大多為中等質量研究。從縱向比較看出納入系統評價評分普遍不高，其中方案和注冊、研究選擇、資料條目、單個研究存在的偏倚、方法和結果中補充分析、資金描述評分在30分以下。根據AMSTAR量表和PRIMSAS聲明，所納入系統評價存在諸多方法質量和報告質量問題，評分質量不高，原因可能與制作者實施過程中不夠全面有關，全面規范的制作將提高評價的可信度[67]，此外，系統評價結果是根據原始研究獲得的，其證據強度又受原始研究質量的影響[68] 。系統評價是循證醫學重要的研究方法和最佳證據的重要來源之一，但只有高質量的系統評價才能為臨床醫師、患者及其他決策者提供科學依據，否則很可能會誤導決策者[69]。因此，中藥注射劑治療冠心病系統評價的證據級別和證據質量有待提高，研究工作者有必要嚴格根據PRIMSA聲明和AMSTAR量表對已有的原始臨床研究和系統評價進行質量評價，以期能夠進一步研究中藥注射劑治療冠心病的有效性和安全性。

3.5 局限性

系統評價再評價作為一種新的研究手段，具有極大的發展潛力，但本研究還存在一定局限性，其原因可從2個方面分析，一是系統評價再評價制作與報告目前尚無公認的統一要求，其本身存在報告形式不一，且無成型的報告質量規范等問題[6]；二是其結論的可靠性及完整性受納入系統評價的影響，根據AMSTAR量表和PRIMSAS聲明，本研究所納入系統評價存在諸多方法質量和報告質量問題，評分質量不高，另外，系統評價存在的偏倚風險和高異質性也會對系統評價再評價結論的可靠性造成一定影響[7071]。

4 結論

中藥注射劑治療冠心病具有一定療效，但由于系統評價再評價制作方法不統一或系統評價研究質量偏低等問題使研究存在一定局限性，本研究仍需高質量、大樣本原始研究進一步驗證，且所有將要開展的系統綜述/Meta分析有必要嚴格根據PRIMSA聲明和AMSTAR量表進行自我評價，以保證最終的系統評價再評價所獲得分析結果可靠和完整。

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[責任編輯 曹陽陽]